Dr. Hladovec (Praha) poukázal na fyziologickú úlohu cievneho endotelu. Pri jeho dysfunkcii klesá produkcia tPA a stúpa produkcia PAI (inhibítor aktivátora plazminogénu) endotelovou bunkou. Vznikajú predpoklady pre u3aheenie trombogenézy. Streptokináza poškodzuje endotel, heparín ho chráni, preto sa odporúea podáva? po lieebe streptokinázou.

Dr. Eepelák (Plzeo) poukázal na vývoj a rozdelenie trombolytických látok. Za kontraindikáciu trombolytickej lieeby pokladá disekujúcu aneuryzmu aorty, akútnu perikarditídu a akútne krvácanie. Ak pacient pri prvom IM dostal streptokinázu, pri reinfarkte vzh3adom na mo?nos? alergickej reakcie, sa odporúea poda? tPA (Actilyse). Medzi indikácie aplikácie tPA pri akútnom infarkte myokardu (AIM) patrí mladý vek, ve3ký predný IM a krátky time-delay. Po ukoneení tPA nutné okam?ite podáva? i.v. heparín na prevenciu retrombózy.

Dr. Stanek (Praha) sa venoval trombolytickej lieebe AIM. Z tejto lieeby neprofituje pacient s depresiou ST segmentu (tzv. subendokardiálny IM) a ani pacient s nestabilnou anginou pektoris. Je tendencia zabezpeei? "otvorenú artériu", aby sa predišlo remodelácii. Výsledky štúdie GUSTO ukázali, ?e najúeinnejšou lieebou AIM je podanie tPA (akcelerované podanie tPA a heparín). V porovnaní s aplikáciou streptokinázy sa zistil pokles mortality o 14 %. V Eeskej republike pri AIM dostáva trombolytickú lieebu asi 30% pacientov. Dominuje podávanie streptokinázy.

Dr. Adgey (Ve3ká Británia) sa venovala predhospitalizaenej trombolytickej lieebe AIM. Experimenty na zvieratách i ve3ké štúdie (GISSI 1) jasne preukázali, ?e AIM treba lieei? eo najskôr. Veasná i pozdná mortalita je úmerná ve3kosti IM lo?iska. Štúdia GREAT (V. Británia, podanie APSAC): 163 pacientov dostalo lieebu doma (time-delay 101 min, trojmesaená mortalita 8 %), 148 pacientov v nemocnici (time-delay 240 min., trojmesaená 15,5 %). Podobný výsledok mala i štúdia MITI (Seattle, USA). Time-delay je teda extrémne dôle?itý. Je teda zrejmé, ?e je ve3mi dôle?ité aplikova? trombolýzu eo najskôr, dosahova? dobrú priechodnos? koronárnej artérie (TIMI flow III) a túto priechodnos? udr?a?. V súeasnosti je tendencia zahájenia trombolytickej lieeby ešte v predhospitalizaenom období.

Dr. Málek (Praha) si všímal problematiku reperfúznych arytmií: trombolytická lieeba nezvyšuje výskyt komorovej fibrilácie, ale zvyšuje výskyt zrýchleného idioventrikulárneho rytmu (frekvencia 100-120/min). Tento je pova?ovaný aj za markera úspešnosti trombolýzy.

Dr. Widimský (Praha) poukázal na prednos? lieeby AIM direktnou PTCA oproti chemickej trombolýze (mortalita: 2,6 % vs 6,4 %, re-infarkty: 2,0 % vs 7,9 % a výskyt NCMP: 0,3 % vs 2,5 %, pod3a NEJM 1993). Na ich pra?skom pracovisku vykonali 17 zákrokov. Nará?a to na problém organizácie práce v katetrizaenom laboratóriu. Citoval prof. Sleighta: "trombolytická lieeba je umenie, ktoré sa nevykonáva správne".

Záverom, trombolytická lieeba AIM sa naialej rozvíja. Je záujem presunú? ju do predhospitalizaenej fázy, kombinova? ju s antikoagulanciami v zmysle prevencie retrombózy. Je potrebné dnešné vedomosti uplatni? aj v klinickej praxi.

1. Téma: Nitric oxid donory

Dr. T. Luscher (Švajeiarsko):

a/ Nitric oxide (NO) vzniká v reakcii: L-arginin=NO a citrulin, ktorú katalyzuje enzým NO syntáza. Prostredníctvom shear stresu a vplyvom estrogénov dochádza v endotelovej bunke ku génovej expressii toho enzýmu. Zabezpeeí sa tým väešia ponuka NO (eo vedie k ochrane cievy).

b/ Prítomnos? zápalových mediátorov (interleukin-1, tumor necrosis factor) vedie k zvýšenej tvorbe NO-syntázy v hladkosvalových bunkách cievnej steny (opä? ochrana cievy).

c/ Oxidované LDL eastice inhibujú v endotelovej bunke tvorbu NO.

d/ NO potláea v cievnej stene proliferáciu hladkosvalových buniek a ich migráciu. Zachováva tým štruktúru cievnej cievy. NO blokuje (neutralizuje) kyslíkové radikály.

e/ ak je prítomná dysfunkcia endotelu býva narušená aj endogénna tvorba NO. V klinickej praxi sa tu uplatouje exogénny prívod NO (nitráty, molsidomin, nitroprussid).

Dr. H. Darius (SRN) sa venoval úlohe trombocytárnej aktivácie a agregácie u ICHS:

a/ za posledných 12 rokov ve3ký nárast publikácií (vyše 1000),

b/ easové poradie trombocytárnych (Tro) zmien: zmena tvaru Tro - agregácia Tro-adhézia Tro (a aktivácia polymorfonukleárnych leukocytov) - syntéza a uvo3oovanie (tromboxan, serotonín, ATP, ADP, trombín, PAF, Tromb. f.4, PDGF, betatromboglobulín).

c/ trombocytárne inhibítory (kys. acetylsalicylová, ASA): stabilná forma anginy pectoris (75 mg ASA, Švédska štúdia, 1000 pacientov, dvojroené sledovanie, pokles nefatálnych IM, nie však fatálnych IM a prípadov náhleho úmrtia), nestabilná angina pectoris (Lewis, 1983: ASA 324 mg/d, pokles mortality o 50 %), AIM (štúdia ISIS-2: asi 25 % redukcia 35 doovej mortality po ASA). Preeo? ASA viedla v týchto prípadoch ICHS k potlaeeniu reoklúzie v koronárnej artérii (bez ASA reoklúzia u cca 30 % pacientov oproti 15 % pacientov u?ívajúcich ASA),

d/ po PTCA je ve3kým problémom vývoj restenózy (ASA ho neblokuje). ?iada sa h3ada? iné lieeebné prístupy.

Dr. Winkelmann (SRN) obrátil pozornos? na restenózu po PTCA:

a/ modelová situácia u svine po PTCA (1. fáza elastic recoil okam?ite po výkone, 2. fáza trombózy cca 7 dní, 3. fáza proliferácie hladkých svalových buniek a produkcia extracelulárnej matrix, a 4. fáza chronická s akousi reštitúciou tohoto nového stavu),

b/ na restenózu nemáme lieky,

c/ štúdia ACCORD (22 centier Francie, podávaný 6 mes. molsidomin alebo diltiazem, pacienti pod 70 r, pri PTCA dosiahnutý koronárny prietok TIMI 2 a viac, pacienti neu?ívali nitráty, ACE-I, kalciové blokátory a antikoagulanciá): po PTCA úspech dilatácie stenózy zo 75 % na 35 % (48 hodín) a v chronickom sledovaní (polroka) u diltiazemu 50 % a u molsidominu 45 % (tento rozdiel sa v ease ialej zväešoval). Molsidomin (t.j. NO) je v tomto smere nádejný. Avšak v klinických sledovaniach neboli medzi dvoma skupinami pacientov rozdiely).

Dr. Vollert (SRN):

a/ hlavné indikácie NO donorov sú ICHS a chronické srdcové zlyhanie,

b/ nitrátová tolerancia znamená pokles úeinku nitrátov (vazodilatácie) a je vysvet3ovaná depléciou SH skupín a aktiváciou neurohormonálnej protiregulácie,

c/ ako jej predís? ?: intermitentnou lieebou (napr. v noci 10-12 hod. bezliekovým intervalom), prísunom "SH skupín" (nie schodné v klin. praxi), ACE-inhibítormi a molsidomínom.

2. Téma: ACE - inhibítory

Dr. Unger (SRN) sa venoval globálnemu poh3adu na systém renin-angiotenzín-aldosterón (RAAS) a systém Kallikrein-kinín:

a/ ACE je na povrchu endotelových buniek významne zastúpený. Vedie k produkcii angiotenzínu II (A II), ktorý má úeinky cirkulaené (akútne, známe) a tkanivové (chronické, menej známe),

b/ existuje AII-mozgový (uvo3ouje hormóny hypofýzy, riadi TK, smäd, osmoreguláciu?, reprodukciu?)

c/ na rôznych bunkách (hlavne cievnych) sú receptory pre AII (AT1 receptor, AT2 receptor a i.) rôzne zastúpené (asi to má funkené dôsledky!): AT1 dominuje v cieve, srdci, oblieke a AT2 v medule nadoblieky, v utere, vo fetálnych tkanivách, ováriu (úeinok AT2 blokuje proliferáciu a má význam v raste a pri vývoji, t.j. pri diferenciácii tkanív),

d/ ACE degraduje bradykinín (B), B sa via?e na endotelovú bunku (B receptor) a cez poslíkov 2. fázy zvyšuje intracelulárnu koncentráciu kalcia (preto produkcia a uvo3nenie NO a prostacyklínu - s vazodilatáciou),

e/ 3avá komora pri hypertonickej chorobe (myokardiálne bunky obsahujú ve3a ACE), po AIM v IM oblasti vzostup ACE, makrofágy v IM lo?isku obsahujú ve3a ACE,

f/ význam bradykinínu (kinínov): v myokarde sa uvo3oujú pri ischémii, po ich lokálnom podaní zabezpeeujú benefit v ischemickom myokarde, asi sa spolupodie3ajú na preconditioningu.

Dr. Schoelkens (SRN) podal najnovšie poznatky (experimentálne) o kardioprotekcii:

a/ ACE inhibítory reštaurujú endotelovú bunku (cez blokovanie degradácie bradykinínu), experimentálna hypertenzia (spontánne hypertenzné krysy, 1-roené sledovanie): podávanie placeba (53 % mortalita), podávanie ramiprilu (ACEI, dávka 1 mg - 2 % mortalita, dávka 10 ug, nemenila TK, 18 % mortalita),

b/ hypertrofia 1K (myokard má vysokú ACE aktivitu, zmenšuje sa po ACEI, štruktúra extracelulárnej matrix je u hypertrofie 1K nepriaznivá a zlepšuje sa po ACEI)

c/ ischémia (po jej odstránení nastáva reperfúzia a eastý výskyt komorovej fibrilácie, benefit zabezpeeujú kiníny)

d/ ateroskleróza (králik na tukovej diéte vykazuje v ease vývoj pokroeilej aterosklerózy, podanie malých dávok ACEI tento vývoj znaene zbrzdí, klesne obsah cholesterolu v plakoch, funkené testy aortálnych ringov: ateroklerotická aorta na acetylcholín nereaguje vazodilatáciou, avšak ACEI prispieva k úprave reakcie na vazodilataenú). Asi o 2-3 roky budeme ma? v tomto smere aj klinické údaje.

Dr. Leévre (Francia) sa venoval regresii hypertrofie 1K (H1K) v klinickej praxi:

a/ Framinghamská štúdia (3 200 pacientov starších ako 40 rokov, bez klinického ochorenia: HLK malo 15,5 % mu?ov a 21 % ?ien): 4-roené sledovanie pacientov s HLK (vývoj ICHS, zlyhania srdca, NCPM, TIA, klaudikácií po zoh3adnení rizikových faktorov, pohlavia a veku) - pri zvýšení HLK o 50 g masy na 1 m výšky je relatívne riziko 1,5 (patologické, ak je nad 1,0) a celková mortalita 1,5 (mu?) a 2,0 (?ena). Regresia HLK je teda potrebná.

b/ štúdia HYCAR - 2 dávky ramiprilu: 1,25 mg nemení TK, 5 mg mení TK, 2-roené sledovanie doposia3, pacienti s HLK u mu?ov 120 g/m2 a 98 g/m2 u ?ien, echokg: PENN formula hodnotenia HLK, placebo-furosemid dostalo 40 pacientov, ramipril v dávke 1,25 mg 38 pacientov, ramipril 5 mg 37 pacientov, ABPM meranie TK: pri dávke ramiprilu 1,25 mg zistený minimálny pokles TK: 1,25 mg ramipril (regresia HLK 10 mg), 5 mg ramipril (regresia HLK 20 g), v oboch prípadoch sa jedná hlavne o zadnú stenu 1K. Predpokladajú sa tieto mechanizmy: pokles plazmatického A II, inhibícia lokálneho renín-angiotenzin-aldosterón systému (RASS) a vzostup lokálnej koncentrácie bradykinínu. V štúdii sa pokraeuje (ide o zistenie vplyvu regresie HLK na mortalitu a morbiditu pacientov).

Dr. Klein (Rakúsko) si všímal koncepty lieeby chronickej srdcovej slabosti (CHF) a venoval sa symptomatickej lieebe:

a/ je to lieeba antikongestívna (hlavne diuretiká, avšak zvyšujú aktivitu sympatického nervového systému a RAAS), pozitívne inotropná (zvyeajne skracuje ?ivot, v súeasnosti sa eaká na výsledky dvoch štúdií o digitalise), tzv "unloading" t.j. vazodilataená lieeba, ialej antineurohumorálna, pozitívne lusitropická a lieeba inhibíciou tkanivového rastu (hlavne inhibíciou cytokínov). Zameral sa na posledné tri prístupy.

b/ koncentrácia noradrenalínu a angiotenzínu II (A II) v krvi je priamo úmerná mortalite pacientov s CHF. Existuje downregulácia receptorov beta-1 a AT1 (receptor A II). Aj pri asymptomatickej systolickej dysfunkcii 1K mo?no zisti? zvýšenú aktivitu sympatického nervového systému (zásoby noradrenalínu v granulách sú vyššie, pri ergometrii sa uvo3ouje viac noradrenalínu). ACE-inhibítory redukujú v týchto prípadoch noradrenalinémiu (nitráty nie). Aj digitalis (v dávke ni?šej ne? má pozitívne inotrópny vplyv) redukuje noradrenalinémiu, aj reninémiu a aldosteronémiu. Týmto mechanizmom pravdepodobne fungujú aj betablokátory, ktoré sa zaeínajú sa pou?íva? pri CHF. Existujú aj betablokátory s vazodilataeným úeinkom (napr. Carvedilol).

c/ lusitropický vplyv (uplatouje sa hlavne pri diastolickej dysfunkcii, ktorá sa zis?uje asi u 1/3 pacientov s CHF. Jedná sa skôr o starších pacientov a pacientov s hypertenziou, aj tu je zvýšená noradrenalinémia, avšak nie reninémia a vasopresinémia. Na redukciu mortality sa priaznivo uplatoujú aj kalciové blokátory, napr. amlodipin, ale aj verapamil u pacientov bez systolickej dysfunkcie).

d/ inhibícia tkanivového rastu (aktivácia tkaninového rastu vzniká aktiváciou génov s následnou proteosyntézou, nadmerná prítomnos? týchto proteinov v bunkách pravdepodobne vedie k zániku buniek - ide o tzv. apoptózu; aj aktivácia makrofágov cestou ich produktov zvyšuje apoptózu; makrofágy mo?no nájs? v myokarde hypertenzívnych zvierat a u eloveka je výskyt makrofágov úmerný klasifikácii NYHA. ACE-inhibítory sú tie? schopné blokova? makrofágy i tkanivový rast; v súeasnosti sa experimentálne odskúšava vesnarinone pri CHF- zni?uje výskyt CHF, má pozitívne inotrópny vplyv a inhibuje cytokiny).

Dr. Ball (Anglia) podal informácie o štúdii AIRE:

a/ pacient po AIM obvykle zomiera troma mechanizmami (1. v dôsledku remodelácie, 2. náhlou smr?ou a 3. komplikáciou aterosklerózy cez vznik trombózy a reinfarktu). V štúdii Marcus et al. (AJC 1988;61) sledovali pacientov po IM (n = 867 pacientov, 144 zomrelo poeas 2 rokov): náhle úmrtie bolo u 80 pacientov (56 %), zlyhanie pumpy malo 28 pacientov (19%), iné úmrtie (36 pacientov). Teda: funkcia 1K je ve3mi dôle?itá. V štúdii Emanuelsona et al. (Eur Heart J 1994;25), ktorí sledovali pacientov po AIM a s CHF (7157 pacientov, z nich 921 malo AIM). Klinické (tretia ozva a chrôpky, ako aj rtg známky CHF malo 25% pacientov s ?a?kými prejavmi CHF, 26% pacientov malo stredné záva?né prejavy CHF a 49% pacientov bolo bez prejavov CHF. Mortalita u pacientov bez CHF bola 9% a s CHF bola 24% (?a?ká CHF 45% a stredná CHF 30%). Ve3mi dôle?itá bola opä? funkcia 1K.

b/ štúdia AIRE (pacienti bez ?a?kej CHF, n = 2000, podávanie ACEI - ramipril): celková kumulatívna mortalita voei placebovej skupine poklesla o 27 %, ACEI bol aditívny v úeinku s betablokátormi, s kyselinou acetylsalicylovou a s diuretikami, benefit sa prejavil u? za 30 dní u?ívania. Podobný vplyv dokázala aj štúdia SAVE a TRACE. Teda ACE-inhibítory patria v súeasnosti do rutínneho lieeebného arzenálu pacientov s CHF. Je vhodné pacientov stratifikova? a lieeba patrí hlavne tým rizikovejším. Po AIM ich nasadzova? a? po stabilizácii klinického stavu (napr. 2 deo). Lieeba býva dlhodobá (nastálo).

Adresa pre korešpodenciu: Doc. MUDr. Ján Murín, CSc., L. interná klinika FN, Mickiewiczova 13, 813 69 Bratislava