XX. kongres Európskej kardiologickej spoločnosti – hypertenzia, srdcové zlyhanie, ateroskleróza, akútny koronárny syndróm

Kongres vo Viedni navštívilo asi 25 000 účastníkov, čím sa v tomto smere stal rekordným. Veľa účastníkov bolo zo strednej a východnej Európy. Mnoho kolegov z Bratislavy a okolia využilo možnosť autobusového spojenia a prišli na jeden až dva dni.

Arteriálna hypertenzia

Mancia G. (Taliansko): venuje sa porovnávaniu merania tlaku holterovským spôsobom (ABPM) a normálnym spôsobom. Hodnoty systolického aj diastolického TK korelujú pri metóde ABPM so zmenou hypertrofie ľavej komory (pri liečbe s jej regresiou), kým pri klasickom spôsobe merania TK korelácia nie je. Správanie sa TK počas dňa pri ABPM kontrole „predpovedá“ správanie sa TK v noci – teda v budúcnosti možno postačí použiť ABPM iba cez deň. Tieto parametre ABPM a ich vzťah ku klinickým príhodám prešetrujú dve štúdie – SAMPLE v Taliansku a OVA v Belgicku. Agabiti – Rosei (Taliansko) zhrnul poznatky (literárne i vlastné) o benefite antihypertenzívnej liečby pre prevenciu vaskulárnych príhod. Vo veľkých tepnách sa sledoval pomer hrúbky „intima/media“ a výskyt a charakter aterosklerotických plátov, kým v malých artériách sa sledoval pomer rozmeru „media/lumen“ (štúdie: MIDAS, VHAS, Haegerty a spol. 1998: biopsia glutea a sledovanie malých artérií). Záver: (a) antihypertenzíva viac ovplyvnili malé (než veľké) artérie, (b) pri prevencii vaskulárnych zmien treba s liečbou začať veľmi skoro, (c) je potrebné dosiahnuť hodnoty TK < 140/90 mm Hg, (d) niektoré lieky (ACE inhibítory a kalciové blokátory) boli účinnejšie. Hansson L. (Švédsko) pripomenul výsledky HOT štúdie, ktorá u vyše 19 000 pacientov sledovala benefit antihypertenzívnej liečby v troch želateľných úrovniach tlaku (pod 80 mm Hg, pod 85 mm Hg a pod 90 mm Hg diastoly) a ešte s pridaním (alebo bez pridania) aspirínu. Závery: (1) pokles krvného tlaku významne znížil výskyt infarktov (pre ostatné príhody boli trendy priaznivé), (2) aspirín znížil veľké kardiovaskulárne príhody o ďalších 16 % (akútny výskyt o 36 %, ale NCMP neovplyvnil), (3) pocit „well-being“ sa s poklesom TK zvýšil, (4) všeobecne štúdia (primárny end-point) zistila 30 % redukciu veľkých kardiovaskulárnych príhod, ak sa pri analýze zvažoval pokles diastolického TK na 83 mm Hg.

Srdcové zlyhanie

Dargie J. (V. Británia) prezentoval (Hot-Line session) výsledky multicentrickej štúdie (placebo vs bisoprolol) CIBIS II (sponzor: Merck; trvanie 3,5 roka, n = 2 647 pacientov, ejekčná frakcia pod 35 %, NYHA III. – 83 % pacientov a NYHA IV – 17 % pacientov, nad 65 rokov 38 % pacientov, mužov 80 %, ICHS 58 %, všetci liečení ACE inhibítorom, diuretikami a digitalisom), ktorá bola 2. 3. 1998 pozastavená pri druhej „interim“ analýze pre dosiahnutie primárneho cieľa (pokles celkovej mortality): ročná mortalita (bisoprolol 8,2 % a placebo 12,0 %); celková mortalita (placebo: 228 pacientov [17%] vs bisoprolol 156 pacientov [11,8 %], čo dáva redukciu rizika (RR: 0,68 s vysokou štatistickou významnosťou); náhla srdcová smrť (bisoprolol: 3,6 % a placebo 6,4 %); pumpové zlyhanie (biso: 2,7 vs pla: 3,5 %), výskyt IM (biso: 0,5 % vs pla: 0,6 %); neznáma príčina mortality (bisoprolol významne znížil); hospitalizácia bola priaznivo ovplyvnená (446 pacientov biso [33, 6 %] vs 522 pacientov pla [39,6 %], najmä hospitalizácia pre srdcové zlyhanie a pre výskyt komorovej tachykardie/fibrilácie); bol pochopiteľne častejší výskyt bradykardie v bisoprololovej skupine, ale hypotenzia bola častejšia v placebovej skupine; výskyt NCMP bol väčší v bisoprololovej skupine. Lepší efekt mali mladší pacienti, pacienti s ischemickou chorobou srdca a v štádiu NYHA III. Neznášanie liečby (permanentné vyradenie) bolo rovnaké v bisoprololovej a placebovej skupine. Celková mortalita sa znížila o 32 %, náhla srdcová smrť o 45 % a potreba hospitalizácie o 30 %. Dickstein K. (Nórsko) referoval o farmakologickej liečbe pacienta so srdcovým zlyhávaním (SZ) pomocou blokátorov angiotenzínových receptorov. Doterajšie skúsenosti sú veľmi dobré: nemajú NÚL a neinhibujú degradáciu bradykinínu (ako robia ACE inhibítory). V ELITE Study (800 pacientov): pokles plniacich tlakov, frekvencie srdca a vyššia redukcia (3-mesačná) mortality ako u ACE inhibítorov. Vzostup hladiny bradykinínu je priaznivý, pretože znižuje uvoľňovanie noradrenalínu z predsieňového myokardu (asi aj komorového), čo sa premieta v antiarytmickom účinku (pokles QT disperzie). Kiowski W. (Švajčiarsko) referoval o SZ a antagonistoch endotelínových (ET) receptorov. Poznáme dva: ETa a ETb. V svale vyvoláva podráždenie oboch receptorov „konstrikciu“. Endotelová bunka má pri podrážení receptora ETb schopnosť produkovať NO a prostacyklín, čím sa v blízkom svale (média) vyvolá „vazodilatácia“. Pri SZ sú zvýšené sérové hladiny endotelínu, a to tým viac, čím je nižšia EF a vyššia trieda NYHA. Hlavným producentom ET je pulmonálny endotel. Výška endotelinémie má aj prognostický význam. ET provokovaná vazokonstrikcia dlho pretrváva, ET je rastovým faktorom myocytov, ET potencuje katecholamínovú vazokonstrikciu a stimuluje aldosterónovú sekréciu. Poukázal na prvé skúsenosti s bosantanom (blokátorom ET receptorov) v infúzii vs placebo: klesol TK, zaklínený tlak a tlak v pravej predsieni; zvýšil sa srdcový index a vývrhový objem; zmenšila sa systémová vaskulárna rezistencia a pľúcna vaskulárna rezistencia. Možno očakávať väčšiu klinickú štúdiu v tejto oblasti. Pitt B. (USA) referoval o aldosterónových antagonistoch pri SZ. ACE inhibítory krátkodobo redukujú aldosteronémiu, ale táto sa po čase významne zvýši. Nezabránia tomu ani blokátory (AT-1) receptorov angiotenzínu. Hypokaliémia spôsobuje pokles aldosteronémie. Aldosterón má mnoho (nepriaznivých) účinkov: (1) ovplyvňuje acidobázu, (2) viaceré bunkové procesy, (3) spôsobuje myokardiálnu fibrózu. Blokovanie účinku aldosterónu u zvierat predlžuje ich život. Pripomenul štúdiu RALES (sledovanie mortality pacientov so SZ, n = 1 600), ktorej výsledky budú dostupné asi o rok. Sleduje sa vplyv antagonistu aldosterónu (spironolaktónu). Syntetizovaný je už preparát eplerenon, zbavený účinku „ovplyvňujúceho“ pohlavné orgány, napr. mliečnu žľazu. Elkayam J. (USA) referoval o štúdii MACH-1 (sledovala mortalitu u SZ, n = 2 600 pacientov, 3-ročné sledovanie s priemerom 24 mesiacov, EF < 35 %, NYHA: II-IV, 6 minút „walking záťažový test“, prevaha pacientov s ICHS). Výsledok: nepatrný pokles mortality u mibefradilu vs placebo, avšak vzostup mortality u mibefradilu ak bol pacient liečený amiodarónom (či iným antiarytmikom, kde môže byť vyvolaný fenomén „torsade de pointes“), tiež u pacientov s predsieňovou fibriláciou (častá u pacientov so SZ) a u žien. Takže tento liek nemožno použiť v liečbe srdcového zlyhávania. Z diskusie vyplynulo, že ženy pre menšiu hmotnosť tela obdržali asi vyššiu dávku lieku a mibefradil v experimente predlžuje QT interval. Follath F. (Švajčiarsko) sa venoval problematike refraktérneho SZ. Tu treba: (1) odhaliť a odstrániť „precipitujúce príčiny“ SZ, (2) optimalizovať (pri výbere liekov a v ich dávkach, t. j. diuretiká, digitalis, ACE inhibítory) liečbu pacienta: enalapril v dennej dávke 30 mg, ale výhodnejšie sú ACE inhibítory s dlhým účinkom a teda s podávaním raz denne, t. j. trandolapril alebo lisinopril, furosemid v dávke 40 – 80 mg, digitalis v dávke 0,125 – 0,250 mg, (3) podávať diuretiká (furosemid) v infúzii alebo vo viacerých denných dávkach, prípadne ho kombinovať s hydrochlorotiazidom a/alebo spironolaktónom, (4) titrovanie (nahor) dávky ACE inhibítora treba individualizovať, ale vyššie dávky sú účinnejšie, (5) SZ pri ICHS má horšiu prognózu než pri kardiomyopatii a najhoršie sú na tom pacienti s ICHS a vysokým zaklineným tlakom v pľúcnej artérii (ktorý sa pri liečbe SZ nedarí znížiť), (6) amiodarón je užitočný (v metaanalýze štúdií znížil celkovú mortalitu aj „arytmickú mortalitu“) a nemá negatívne inotropný účinok, (7) do popredia sa dnes dostali revaskularizačné zákroky, ktorými možno odstrániť „hibernovaný myokard“, a tým zlepšiť funkciu ľavej komory, fyzickú aktivitu a v. s. i prognózu, (8) antikoagulačná liečba, najmä pri chronickej fibrilácii predsiení, pomáha (pľúcna embolizácia môže byť príčinou refraktérnosti SZ), (9) objasniť si compliance pacienta s liečbou, vyhnúť sa antireumatikám, upraviť dávkovanie liekov pri renálnej insuficiencii, (10) ak hyponatriémia, tak je nevyhnutná prísna vodná reštrikcia a niekedy i pridanie NaCl i. v., (11) niekedy siahneme ku krátkodobej inotropnej podpore (dobutamín v „low dose“ i. v. infúzii po dobu 48 hodín) a (12) pri nočnej dýchavici možno dávať na noc „nitrátovú náplasť“. Dnes prichádzajú do úvahy aj betablokátory, ale nie u nestabilného pacienta. Ak pacient však „zabral“ na liečbu správnymi dávkami ACE inhibítorov, digitalisu, diuretik a má vysokú srdcovú frekvenciu – betablokátory môžu byť užitočné. Kropff S. (Nemecko) informoval pomocou výsledkov observačnej štúdie (800 centier, vyše 2 500 pacientov so SZ, 10 % v opatere kardiológa, podávaný carvedilol od dávky 3,125 mg/deň s násobkom každé dva týždne po konečnú dávku 25 mg – osoba pod 85 kg alebo 50 mg – osoba nad 85 kg hmotnosti, vždy dvojhodinové sledovanie pacienta po prvej a pri zvýšenej dávke) o skúsenostiach s liečbou pacientov so SZ. Asi 70 % pacientov trpelo hypertenziou, 56 % pacientov ICHS (38 % bez IM a 18 % s IM), 14 % pacientov malo dilatačnú kardiomyopatiu, 65 % pacientov užívalo diuretiká a ACE inhibítory, 45 % pacientov digitalis a 20 % vazodilatanciá (iné ako ACE inhibítory), asi 35 % pacientov bez problémov prešlo titračnou fázou carvedilolu po definitívnu dávku, 123 (spomedzi 2 500) pacientov vypadlo zo sledovania pre neznášanlivosť lieku, počet „well-being“ sa u pacientov na carvedilole zlepšil. Witchitz S. (Francúzsko) informoval o jednoročných skúsenostiach s celiprololom (beta-1 selektívny blokátor, beta-2 agonista a vazodilatans) pri liečbe SZ pomocou výsledkov štúdie CELICARD (n = 132 pacientov; 90 % muži; vek v priemere 57 rokov; 50 % pacientov s ICHS, 40 % s kardiomyopatiou). Liek bol dobre tolerovaný, postupovalo sa cez titračnú fázu. Zlepšili sa prejavy SZ v celiprololovej vs placebovej skupine. Pacienti mali štandardnú liečbu SZ. Nedokázali ovplyvniť mortalitu, zrejme pre malý počet zaradených pacientov. Sabbah HN. (USA) prezentoval experimentálne skúsenosti s nepicastatom (inhibítor dopamín betahydroxylázy) u psov s experimentálnym SZ (vyvolané mikroembolizáciou koronárneho systému s dosiahnutím EF v úrovni 30 – 40 %). Uvedený liek v priebehu 3 mesiacov znížil noradrenalinémiu, neovplyvnil srdcovú frekvenciu ani krvný tlak, pri vysokej dávke znížil EF a zabránil vzostupu objemu ľavej komory (pri nízkej dávke nie), pri nízkej dávke významne bránil rozvoju myokar-diálnej fibrózy a pri kombinovaní s ACE inhibítormi viedol (v nízkej dávke) k zlepšeniu EF, zabráneniu dilatácie ĽK, ako aj myokardiálnej fibrózy. V inej experimentálnej práci (SZ u psov, vyvolané podobným spôsobom) podávali metoprolol (3 mesiace 25 mg dvakrát denne) a analyzovali výskyt apoptózy. V liečenej skupine (vs placebo) sa zvýšila EF, zabránilo sa dilatácii ĽK a v blízkosti jazvovitého tkaniva sa významne potlačila apoptóza. Fowler MB. a spol. (USA) uskutočnil analýzu pacientov so SZ v NYHA IV. triede, ktorí boli liečení carvedilolom. Prezreli dokumentáciu klinických štúdií a našli dve skupiny týchto pacientov – v NYHA IV. skupine pri randomizácii a v NYHA IV skupine počas štúdie neskôr. Našli len 38 týchto pacientov (3 % spomedzi liečených pacientov), pretože ich asi vyraďovali kritériá zaraďovania a nezaraďovania. Ich priemerná EF bola 18 – 20 %, rovnako zastúpená bola ICHS aj kardiomyopatia. Carvedilol (vs placebo) viedol k vzostupu EF, zlepšil prejavy SZ, významne vyvolával hypotenziu a spomaloval zhoršovanie prejavov SZ v tej skupine pacientov, ktorí sa postupne v klinických prejavoch zhoršovali. Teda: aj v tejto rizikovej a ťažko chorej skupine pacientov so SZ carvedilol pôsobí. Je však náročné týchto pacientov sledovať a vytitrovať ich do správnej dávky.

Pohlavné hormóny a ateroskleróza

Spiridopoulos I. (Nemecko) prezentoval experimentálne skúsenosti s podávaním estrogénov – benefit na endotelovú bunku. Endotelová bunka má jasné receptory pre estrogén. Estrogény cez endotelovú bunku pôsobia proti aterogenéze. V aterosklerotických plátoch je prítomný TNF-alfa (tumor necrosis factor-alfa), ktorý vyvoláva apoptózu endotelových buniek (čím podporuje aterogenézu). V experimente s endotelovými bunkami (v kultúre) podávanie estrogénov do média pôsobí proti spomínanej apoptóze, efekt ide cez receptor estrogénu na endotelovej bunke (ak sa receptor blokuje, benefit zaniká), tento účinok je „dávkovo závislý“ a je prítomný vo „fyziologických koncentráciách“ estrogénov. V inej experimentálnej práci (potkan a jeho artéria carotis) estrogény podporujú reendotelizáciu poškodeného miesta cievy a potláčajú proliferáciu hladkosvalových buniek v médii, čím znižujú pomer intima/media karotídy. Ide o inú formu ochrany pred aterogenézou. V tretej experimentálnej práci autori potvrdili skúsenosti iných, t. j. estrogény podporujú uvoľňovanie NO z endotelu (aortálne „prstence“ potkana). NO je účinný v prevencii aterogenézy. Schnaper HW. (USA) prezentoval tiež experimentálne skúsenosti s estrogénmi v oblasti antiaterogénneho benefitu. Sústredil sa na menej známy ochranný mechanizmus, na tzv. fenomén angiogenézy (model: myš). Z experimentov vyplynulo, že v oblasti podpory angiogenézy (napríklad produkcia kolaterál, reparácia cievneho poškodenia a pod.) sa v patogenéze významne priaznivo uplatňuje bFGF (basic fibroblast growth factor). Jeho uvoľňovanie podporujú estrogény pôsobením na estrogénový receptor hladkosvalovej bunky cievy. Estrogény pritom potláčajú proliferáciu týchto buniek. Efekt „ide“ cez ovplyvnenie jadra a genetickej informácie. Tento menej známy účinok estrogénov sa iste uplatňuje i v humánnej oblasti. Hanke H. (Nemecko) si všímal vplyv estrogénov/gestagénov na tvorbu aterosklerotických plátov (králik). Ateroskleróza bola vyvolaná ovarektómiou a hyperlipidemickou stravou. Ateroskleróza sa posudzovala histologickým vyšetrením (morfometriou). Estrogény, pridané zvieratám, zmenšili veľkosť plátov. Pridanie gestagénov tento benefit u samíc významne oslabilo. U samcov estrogény nepôsobili a gestagény zvýšili aterogenicitu. Ak sa u samíc v kombinácii znížila dávka gestagénov, vynikol opäť benefit estrogénov. Samotné estrogény mali benefit i pri dávke zníženej na tretinu fyziologických hodnôt. Ak sa kombinácia estrogénov a gestagénov vykonala sekvenčne, pretrval benefit i pri vysokej dávke gestagénov (toto sa aplikuje pri hormonálnej substitučnej liečbe). Collins P. (V. Británia) zhrnul priaznivé účinky estrogénov. Zvyšujú koronárny i periférny prietok. Mechanizmus môže byť endoteldependentný (stačia malé dávky) alebo endotelindependentný (treba vysoké dávky). U človeka s hypercholesterolémiou vedie infúzia acetylcholínu (ACh) ku koronárnej vazokonstrikcii, ale ak predtým 20 minút preplachujeme koronárnu artériu infúziou estrogénmi, tak na ACh reaguje tá istá cieva vazodilatáciou. U mužov sú však estrogény neefektívne. Vplyv estrogénov ide cez endotelovú bunku (estrogénový receptor). Blokovanie estrogénového receptoru tento efekt zruší. V cievach (tepnách) jestvuje „flow mediated vasodilatation“, ktorá sa prejavuje menej intenzívne v postmenopauze. Avšak pridanie estrogénov efekt úplne obnovuje. V endotelovej bunke stimulujú estrogény tvorbu NO syntázy. U kastrovaných samíc estrogény zvyšujú účinok NO syntázy okamžite a zistilo sa, že efekt sa dosiahne aj u samcov, avšak až po 10-dňovej expozícii estrogénmi. Uvažuje sa buď o potrebe syntetizovať estrogénové receptory alebo o ich zníženej senzitivite. Možno teda uvažovať o benefite estrogénov aj u „samcov“. Tieto experimentálne skúsenosti stimulujú záujem o uskutočnenie klinických štúdií.

Akútny koronárny (ischemický) syndróm

Yusuf S. (Canada) prezentoval výsledky klinickej štúdie OASIS-2, ktorá porovnávala podávanie hirudínu vs heparínu. Hirudín bol účinnejším a bezpečným liekom, pričom benefit pretrvával v liečenej skupine i po prerušení liečby. Redukcia výskytu prejavov akútneho koronárneho syndrómu bola 20 % v prospech hirudínu. Zaujímavé bolo zistenie poklesu výskytu prejavov chronického srdcového zlyhávania v hirudínovej skupine o 30 % vs heparín. Antman EM. (USA) prezentoval výsledky štúdie TIMI 11B, ktorá porovnávala účinnosť (bezpečnosť) enoxaparínu vs nefrakcionovaného heparínu pri prevencii mortality, vývoja infarktu a potreby revaskularizácie. Súbor pacientov bol 3 900 a všetci dostávali aj aspirín. Na 14. deň bola redukcia výskytu už uvedených príhod (spolu) o 15 % vyššia v enoxaparínovej skupine, na 43. deň pretrvával benefit (pokles o 12 %). Výskyt krvácania bol v oboch skupinách podobný. Tieto výsledky sú zhodné s výsledkami štúdie ESSENCE. Zdá sa, že v blízkej budúcnosti bude cieľom liečby podávať nízkomolekulový heparín v kombinácii s blokátormi GP IIb/IIIa. Leizorovicz A. (Francúzsko) prezentoval výsledky klinickej štúdie FRAX.I.S (fraxiparín u nestabilnej anginy pectoris; n = 3 500 pacientov; podávaný aj aspirín; porovnanie voči nefrakcionovanému heparínu na 6. a 14. deň liečby). Oba preparáty sú rovnako účinné pri prevencii mortality a infarktu. Na 14. deň vyšší výskyt krvácania pri podávaní fraxiparínu. Sangiorgi G. (USA) sa venoval patogenéze náhlej srdcovej smrti u fajčiarov vs nefajčiarov z pohľadu analýzy zloženia intrakoronárnych trombov. Analýza bola pri autopsii a týkala sa súboru 135 pacientov. Ak trombus obsahoval vyše 60 % trombocytov, bol bohatý na trombocyty, podobne platilo, že bol bohatý na fibrín alebo erytrocyty. U 41 z týchto pacientov bola trombóza koronárnej artérie (35 mužov a 6 žien), u 22 bola prítomná ruptúra plátu a u 19 pacientov erózia plátu, 32 pacientov bolo fajčiarov a 9 nefajčiarov. Klinické údaje boli v oboch skupinách pacientov (fajčiari vs nefajčiari) podobné (vek, hypertenzia, diabetes, hyperlipoproteinémia, prekonaný IM a pod.). U fajčiarov bol podstatne vyšší výskyt trombocytárnych trombov (60 %) (vzostup relatívneho rizika: 4,4 u fajčiarov) a u nefajčiarov bol najvyšší výskyt fibrínového trombu. Autori preto prichádzajú k záveru, že fajčenie je nezávislým rizikovým faktorom výskytu náhlej srdcovej smrti (podporuje trombogenézu) a v liečbe, preto odporúčajú antiagregačné látky alebo mechanickú intervenciu (PTCA) a menej trombolytickú liečbu. Bauriedel G. (Nemecko) prezentoval výsledky analýzy aterosklerotických plátov z pohľadu výskytu „chlamydia pneumonie“ (analýza: imunohistochemická a elektrónmikroskopická). U 63 % pacientov s nestabilnou anginou pectoris našli chlamýdie, kým u pacientov so stabilnou formou anginy pectoris to bolo iba v 30 % prípadov. Autori pokladajú chlamýdiu za kofaktor náchylnosti plátu na ruptúru.

Doc. MUDr. Ján Murín, CSc.
I. Interná klinika FN, Bratislava