Prvé úspešné transplantácie srdca na Slovensku
JURAJ FABIÁN, VILIAM FISCHER¹, EVA GONCALVESOVÁ, INGRID OLEJÁROVÁ, IVAN SLUGEŇ²
Bratislava, Slovenská republika

Z Transplantačného oddelenia SÚSCH v Bratislave, z Kliniky kardiochirurgie SÚSCH¹, z Ústavu patologickej anatómie NsP L. Dérera² a SÚSCH v Bratislave
Do redakcie došlo dňa 22. 6. 1998; prijaté dňa 12. 10. 1998
Adresa pre korešpodenciu: Prof. MUDr. Juraj Fabián, DrSc, Transplantačné oddelenie SÚSCH, Pod krásnou hôrkou 1, 833 48 Bratislava

Prvú úspešnú transplantáciu srdca (HTx) v humánnej medicíne uskutočnili pracovníci nemocnice Groote Schurre v Kapskom Meste 3. decembra 1967 pod vedením Ch. N. Barnarda (1). Ďalší osud tohto prevratného počinu sme opakovane opísali v domácich aj zahraničných odborných časopisoch, kde uvádzame aj primárne literárne zdroje, o ktoré sa naše informácie opierajú (2 – 4). Tu predkladáme iba v skratke hlavné údaje, ktoré sa bezprostredne týkajú vývoja HTx u nás, pričom prípadných záujemcov o podrobnosti histórie súčasného stavu a perspektívach tejto liečebnej metódy odkazujeme na už citované publikácie.
Prvá, bohužiaľ neúspešná, HTx na území bývalého Československa sa uskutočnila pod vedením akademika Karola Šišku už 8. júla 1968 na II. chirurgickej klinike Fakultnej nemocnice v Bratislave (5). Tento neúspech, hoci z dnešného hľadiska nie neočakávaný (problematická indikácia, neadekvátny darca), nebol ojedinelý a odrážal vtedajšie celosvetové skúsenosti, keď po pôvodnej eufórii nastalo mohutné utlmenie HTx.
Nový vývoj v HTx začal po zavedení cyklosporínu do imunosupresívnej liečby. Na tento zvrat v transplantačnej aktivite boli pripravení pracovníci IKEM v Prahe, kde sa uskutočnila prvá úspešná HTx 31. januára 1984 (6, 7). Program HTx v Prahe sa ďalej systematicky rozvíjal. Do konca roku 1997 podstúpilo HTx v IKEM 300 pacientov (8). Na tento projekt nadviazalo pracovisko v Brne, ktoré nedávno publikovalo skúsenosti z HTx u 100 pacientov (9). Doteraz boli na týchto pracoviskách operovaní takmer všetci pacienti zo Slovenska, pretože tento liečebný výkon nebol u nás realizovateľný.
Cieľavedomú prípravu transplantačného programu srdca sme začali v Bratislave v januári 1994. Kľúčové uzly tejto prípravy sú uvedené v tabuľke 1. Podrobnejší komentár k týmto míľnikom je v inej práci (10). Logickým vyústením dlhodobej teoretickej, publikačnej, praktickej a organizačnej práce bol začiatok systematického programu HTx u nás. Cieľom tejto práce je opis prvých pacientov, muža a ženy, ktorí v marci 1998 podstúpili úspešnú HTx v Slovenskom ústave srdcových a cievnych chorôb (SÚSCH) v Bratislave.
Pacienti. Demografické a základné klinické informácie o našich pacientoch, ktorým bola urobená úspešná transplantácia srdca na Slovensku, uvádzame v tabuľke 2. Obaja pacienti boli opakovane vyšetrení a liečení, tak ambulantne, ako aj formou hospitalizácie. Na začiatku v regionálnych zdravotníckych zariadeniach, neskôr takmer výhradne v ÚKVCH/SÚSCH. Údaje uvedené v tabuľke vychádzajú z poslednej hospitalizácie v SÚSCH.

Metódy

Pacienti boli podrobne a systematicky vyšetrení klinickými, biochemickými, hematologickými, röntgenologickými, komplexnými neinvazívnymi aj invazívnymi kardiologickými vyšetrovacími metódami. Súčasťou vyšetrenia boli testy a konziliárne vyšetrenia zamerané na odhalenie porúch iných orgánových systémov a screening malígneho ochorenia. Do tejto časti vyšetrovacieho programu štandardne patrí: funkčné vyšetrenie pľúc, vyšetrenie renálnych funkcií a hepatálnych funkcií, gastroduodenoskopia, ultrasonografia brucha a ciev, neurologické a psychologické vyšetrenie.
Vykonali sa tiež vybrané imunologické (HLA typizácia, vyšetrenie na prítomnosť preformovaných antilymfocytových protilátok) a sérologické vyšetrenia (RRR, HBsAg, protilátky proti vírusu hepatitídy C, vírusu Epsteina a Barrovej, cytomegalovírusu a toxoplazmóze). Tieto postupy sme podrobne opísali v priebehu niekoľkoročnej prípravy programu transplantácie srdca a citácie týchto prác sú uvedené v súčasnom zozname literatúry, ako aj v citáciách tam uvedených publikácií (2 – 4, 10).
Zásadným cieľom extenzívneho diagnostického programu je čo najpresnejšia prognostická klasifikácia chorého, optimalizácia konzervatívnej liečby, vylúčenie kontraindikácií k transplantácii srdca, ako aj zistenie faktorov, ktoré zvyšujú riziko nepriaznivého pooperačného priebehu, resp. ich prítomnosť si vyžaduje osobitné opatrenia.
Obaja pacienti sa podrobili vyšetreniam zameraným na rozpoznanie fókusov infekcie, ktoré ohrozujú chorého vzplanutím v pooperačnom priebehu. V prípade prítomnosti alebo podozrenia na fokálnu infekciu treba zabezpečiť dôslednú sanáciu.
V predoperačnom období boli obidvaja pacienti liečení štandardnými diétnymi, režimovými a farmakologickými postupmi. Medikamentózna liečba (generické názvy, celkové denné dávky):
Pacient 1: digoxín 0,125 mg, perindopril 6 mg, furosemid 250 mg, izosorbid dinitrát 80 mg, L-tyroxín 50 #g, nadroparín 0,4 ml s.c
Pacient 2: digoxín 0,250 mg, enalapril 20 mg, furosemid 100 mg, molsidomín 12 mg, carvedilol 12,5 mg.
Obidvaja písomne vyjadrili súhlas s liečením ich ochorenia – terminálneho štádia zlyhania srdca – transplantáciou.
Legislatívu multiorgánových odberov upravuje zákon NR SR. Ich metodika bola podrobne opísaná inde (11) a nepovažujeme za nutné ju na tomto mieste širšie komentovať. Transplantácie srdca sa robili bikaválnou metódou. Technické detaily operácie presahujú ciele tejto práce a pravdepodobne budú publikované v príslušne zameranom medicínskom periodiku. Anesteziologický a bezprostredný poperačný management sa riadil zásadami platnými pre starostlivosť o chorého po konvenčnom kardiochirurgickom výkone v extrakorporálnej cirkulácii. Špeciálna perioperačná a pooperačná starostlivosť spočívala v imunosupresívnej liečbe, opatreniach zameraných na včasnú diagnostiku a prevenciu infekcií a diagnostike akútnej rejekcie endomyokardiálnymi biopsiami. Tieto výkony sa riadili podľa vopred vypracovaných a v domácich odborných časopisoch so značným predstihom zverejnených protokolov. To isté sa týka aj dlhodobého, sústavného sledovania a liečenia pacientov po transplantácii srdca (2 – 4, 10).

Výsledky

Predoperačné vyšetrenia. Výsledky základných kardiologických vyšetrení pred operáciou sú uvedené v tabuľke 3. Výsledky vybraných a abnormálnych laboratórnych a pomocných vyšetrení sú v tabuľke 4. Výsledky ostatných laboratórnych vyšetrení (krvný obraz, glykémia, s-albumín, celkový cholesterol, triacylglyceroly, ionogram) boli v referenčnom rozpätí. Charakteristiky darcov, u ktorých sa po vážnych poraneniach hlavy diagnostikovala mozgová smrť, sú uvedené v tabuľke 5, dátumy operácií a prepustenia do domáceho liečenia v tabuľke 6.

Predoperačný a včasný pooperačný priebeh

Pacient 1. Po ohlásení akceptovaného darcu vo večerných hodinách 20. marca 1998 sa začala príprava na operáciu, ktorá sa riadila vopred zostavenými pravidlami. Predoperačne sme podali cyklosporín (Neoral) v dávke 4 mg/kg a azatioprim (Imuran) v dávke 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Prvá dávka metylprednisolonu (Urbason) 500 mg bola podaná peroperačne.
Antimikrobiálna profylaxia spočívala v podávaní cefuroximu 1 g predoperačne a nasledujúce dva dni v dennej dávke 3 g. Profylakticky sme pooperačne podali hyperimúnny CMV globulín (Cytotect) v dávke 100 mg/kg a následne v 2., 4. a 6. týždni.
Vzhľadom na CMV negatívny status príjemcu sme začali podávať profylakticky aj virostatickú liečbu gancyklovirom (Cymevene) v dávke 2 x 500 mg (túto liečbu sme pre vývoj renálnej insuficiencie a trombocytopénie na druhý pooperačný deň prerušili).
Inotropná podpora a vazoaktívna liečba (dobutamín, tenzamín, izoket, nitroprusid) boli potrebné 4 dni po operácii. Dávkovali a kombinovali sa podľa aktuálnych výsledkov meraní centrálnej hemodynamiky. V prvých pooperačných dňoch došlo k rozvoju oligurickej formy renálnej insuficiencie, ktorá sa prechodne riešila kontinuálnou venovenóznou ultrafiltráciou. Táto komplikácia si vynútila prerušenie podávania nefrotoxických látok a teda aj cyklosporínu. V imunosupresívnej liečbe sme prechodne podávali (okrem prednisonu a azatioprimu) antitymocytový globulín (Thymoglobulin). Dávkovanie sme riadili podľa hladín CD3 lymfocytov. K imunosupresívnej liečbe cyklosporínom sme sa vrátili 11. deň po operácii, keď bol pacient preložený na transplantačné oddelenie. V pooperačnom priebehu sme zaznamenali pokles počtu trombocytov na 30 G/L a opakované enterorágie z vnútorných hemoroidov, ktoré sme riešili substitučnou a symptomatickou liečbou. Z infekčných komplikácií sme pozorovali asymptomatickú bakteriúriu (Hafnia alvei), pre ktorú sme podávali 7 dní chinolónové antibiotiká.
Rehabilitáciu, ktorá prebiehala podľa schémy platnej pre pacientov po operácii v extrakorporálnej cirkulácii, sme dočasne prerušili pre atak uratickej artritídy. Preto sme prechodne zvýšili dávkovanie prednisonu a podali malé dávky nesteroidných antireumatík.
Osud štepu sme sledovali pomocou endomyokardiálnej biopsie z pravej komory raz týždenne. Prvé tri vyšetrenia ukázali normálne histologické pomery endomyokardu. Pacienta sme 27 dní po operácii prepustili do domáceho liečenia (obrázok 1) s návrhom imunosupresívnej trojkombinácie (cyklosporín-azatioprim-prednison) a štandardnej liečby pridružených stavov.

Pacientka 2. Akceptovaný darca bol ohlásený 27. marca 1998. Imunosupresívna liečba sa začala predoperačne cyklosporínom v dávke 6 mg/kg a azatioprimom 2 mg/kg a pokračovala podľa vypracovaného protokolu. Pre alergiu na penicilínové antibiotiká sa v antimikrobiálnej profylaxii použil vankomycín tri dni v dávke 500 mg a 8 hodín v deň operácie a prvý pooperačný deň a 3 x 250 mg druhý a tretí deň po operácii. V profylaxii proti CMV sme použili hyperimúnny globulín v štandardnej schéme (pozri vyššie).
Pre operačný výkon a jeho opis platí to isté, čo aj pre prvého pacienta. Pooperačná inotropná podpora v kombinácii dobutamínu a izoprenalínu sa podávala do 6. pooperačného dňa. Od ukončenia operácie u pacientky pretrvávala kompletná a-v blokáda bez akejkoľvek elektrickej aktivity komôr. Dočasne sa stimulácia zabezpečovala epikardiálne v režime VDD. Na 11. deň po operácii sa implantoval trvalý dvojdutinový kardiostimulátor v režime DDD.
Pri pravidelnej echokardiografickej kontrole sa na piaty deň zistila prítomnosť tekutiny v perikarde. Množstvo výpotku pomaly narastalo. Pre prejavy útlaku bola vykonaná fenestrácia a drenáž perikardu. Kultivačne sme v získanom materiáli zistili prítomnosť Pseudomonas aeruginosa a začali intenzívnu kombinovanú antibiotickú liečbu: ceftazidim v dennej dávke 6 g + ofloxacín 400 mg + amikacín 1,5 g. Došlo k postupnej resorpcii výpotku a liečbu sme ukončili po 14 dňoch .
Pri tretej endomyokardiálnej biopsii sme zistili akútnu rejekciu stupňa 3A (obrázok 2). Túto sme riešili útočným podaním metylprednisolonu (1 g denne, tri po sebe nasledujúce dni) a namiesto azatioprimu sme začali podávať mykofenolát (Cellcept) v dávke 2 g denne. Kontrolná biopsia potvrdila ústup prejavov rejekcie na úroveň 1A.
Pacientka bola 47 dní po operácii v dobrom stave prepustená do domáceho liečenia s imunosupresívnou trojkombináciou cyklosporín – prednison – mykofenolát a liečbou zameranou na kontrolu krvného tlaku, prevenciu infekcie a vzniku vaskulárnej choroby štepu.

Oddialené výsledky

Od prepustenia sme pacientov opakovane prijali na krátkodobé kontrolné hospitalizácie najmä pre realizáciu endomyokardiálnych biopsií. Histologické nálezy neprekročili stupeň 1A (obrázok 3). Pacienti sú bez väčších subjektívnych ťažkostí a vykonávajú všetky bežné činnosti. Od prepustenia do 31. mája 1998, teda viac ako dva mesiace po Htx, sme nezaznamenali žiadne infekčné, či iné komplikácie, ktoré by si vyžiadali neplánovanú hospitalizáciu alebo zmenu doterajšej liečby. Pre ilustráciu uvádzame pred- a pooperačné záznamy EKG (obrázok 4a a 4b) a rtg nálezy (obrázok 5a a 5b) našich pacientov. Histologické obrazy z endomyokardiálnych biopsií (obrázok 2, 3) sú komentované v predchádzajúcom texte.

Diskusia

Úspešná HTx u našich prvých pacientov jednoznačne potvrdzuje, že transplantačný program na Slovensku bol svedomito a cieľavedome pripravený, a že je schopný ďalej sa systematicky vyvíjať. Jeho budúcnosť sa viaže na niekoľko principiálnych podmienok. Predovšetkým je to angažovanosť schopných a nadšených, väčšinou nezištných ľudí, nielen zdravotníkov, ale aj príslušníkov laickej verejnosti, ktorí sú „ochotní ľuďom v tiesni pomáhať a hľadať optimálne riešenie ich zdravotných problémov.“
Ďalej je to vyriešenie niektorých, doteraz u nás len sporadicky a často tendenčne a nezasvätene diskutovaných otázok, z ktorých by sme chceli upozorniť aspoň na dve – etickú a ekonomickú. V etickej oblasti je to predovšetkým otázka multiorgánových odberov. Z legislatívneho hľadiska je u nás zakotvený princíp predpokladaného súhlasu, t. j. odber orgánov pre transplantáciu sa neviaže na vopred vyjadrené pozitívne stanovisko darcu. Táto legislatívna úprava patrí medzi najprogresívnejšie v Európe a je predpokladom dostatočnej frekvencie odberov. Odberová aktivita je však nízka, čo je dôsledkom nedostatočnej informovanosti, motivácie a etických bariér, tak u odbornej, ako aj laickej verejnosti. Podpora odberovej aktivity vo všetkých oblastiach medicíny a od všetkých možných ďalších zdrojov je mimoriadne žiaduca.
Pokiaľ ide o ekonomickú stránku HTx patrí medzi náročné, ale určite nie najnáročnejšie liečebné procedúry. Zabezpečenie fungovania a rozvoja programu transplantácie srdca vyžaduje primerané ekonomické zázemie. Pri súčasnom systéme finančných tokov v zdravotníctve sa zdá byť optimálnym riešením, aby sa platby za takéto výkony riadili podobnými zásadami, ako úhrada nákladov za liečebné výkony v zahraničí. Podrobnejší rozbor tohto aspektu však presahuje rámec odbornej lekárskej publikácie.
Z lekárskeho hľadiska je HTx v súčasnosti limitovaná predovšetkým dvoma faktormi: nedostatkom transplantovateľných orgánov a imunologickou bariérou.
Jedným z riešení nedostatku transplantovateľných štepov je projekt britských (Cambridge) expertov, ktorý vychádza z produkcie „transgenických“ prasiatok (12). Do genómu prasiat sa podarilo zabudovať ľudský gén pre jeden z inhibítorov aktivácie komplementu. Endotelové bunky týchto prasiat takto produkujú faktor schopný účinne blokovať aktiváciu ľudského komplementového systému, ktorá sa dominantným spôsobom podieľa na hyperakútnej rejekcii (13). Xenografty na druhej strane podliehajú bežným rejekčným epizódam, ktoré ale možno úspešne kontrolovať dostupnými imunosupresívnymi postupmi. Jestvuje teda reálna nádej, že tieto a podobné línie prasiat, by sa mohli stať zdrojom štepov a až 10krát zvýšiť doterajšiu frekvenciu HTx v humánnej medicíne (14).
Na druhej strane skupina vedcov (DLRM) upozorňuje na možné negatívne dôsledky takýchto postupov. Ide predovšetkým o prenos nových a doteraz v humánnej medicíne neznámych vírových kmeňov a priónov, ktoré by mohli mať nežiaduci dopad nielen na pacientov po HTx, ale v prípade prenosu aj na zdravú populáciu (15).
Dnes sa ukazuje, že aj pri veľmi priaznivom vývoji tejto problematiky uplynie ešte veľa rokov, kým orgány z prasiatok budú bezpečné a široko dostupné (16). Takže z tohto hľadiska musíme ostať rezervovaní a stále uvažovať o metódach, ktoré HTx obchádzajú, alebo aspoň na prechodný čas odďaľujú.
Druhým najzávažnejším HTx problémom je imunologická bariéra a otázky účinnej imunosupresie. Zdá sa, že jedným z posledných prelomov v imunologickej bariére patrí prenesenie kožných štepov prasiat na myši, ktoré ich trvalo prijali (17) . Úspešnosť tohto pokusu bola podložená množstvom nezanedbateľných opatrení, dokonca chirurgických výkonov. Napriek tomu výsledok testov sa považuje za zásadný prelom v transplantačnej imunológii. Okrem toho sa stále intenzívne vyvíjajú nové imunosupresívne látky. V ostatných rokoch sa v klinickej praxi presadili dva. Prvým je preparát FK506, ktorý produkujú kultúry Streptomyces Esukubaenis známy aj s generickým názvom tacrolimus (Prograf) (18, 19). Mechanizmus jeho účinku je rovnaký, avšak silnejší ako pri cyklosporíne. Na druhej strane je, ale iný profil nežiaducich účinkov. Pri transplantáciách pečene a obličiek sa ukázal ako efektívnejší v porovnaní s cyklosporínom. Podrobné klinické skúmanie použitia FK-506 pri transplantácii srdca ešte prebieha. Doteraz chýbajú presvedčivé dôkazy o jeho lepšom efekte v porovnaní s cyklosporínom z hľadiska mortality alebo kontroly rejekcie. V oblasti transplantácie srdca sa používa t. č. predovšetkým u chorých, ktorí netolerujú cyklosporín, resp. jeho vedľajšie účinky sú neúnosné (hypertrichóza, gingiválna hyperplázia, hyperlipidémia, hypertenzia a ďalšie) (20, 21).
Druhý novší imunosupresívny prípravok, mykofenolát mofetil (Cell Cept) sa pri HTx používa častejšie. Na našom pracovisku ho podávame štyrom z 51 pacientov po HTx. Podobne ako azatioprim inhibuje syntézu purínov. V porovnaní s ním vykazuje nižší myelosupresívny efekt. Okrem toho sa pri jeho použití vyskytlo menej rejekčných epizód. Zistilo sa tiež, že je účinný pri liečbe a kontrole rejekcií rezistentných na kortikosteroidy (22 – 24).
Bez ohľadu na vyššie diskutované problémy o začatí a systematickej realizácii HTx programu rozhodujú konkrétne personálne, prístrojové, priestorové, ekonomické, sociálne a politické podmienky každej konkrétnej spoločnosti.

Poďakovanie

Transplantácia srdca na Slovensku sa doteraz opierala a opiera o čisto profesionálny, osobný a nezištný záujem skupiny nadšencov. Ich neutíchajúce úsilie konečne umožnilo na Slovensku realizovať prvé dve úspešné transplantácie srdca. Sú výsledkom niekoľkoročnej sústavnej práce a snahy odborníkov z rôznych odborov a niekoľkých inštitúcií. Je prakticky nemožné vymenovať všetkých zdravotníckych aj nezdravotníckych pracovníkov, ktorí prispeli k realizácii tohto výkonu.
Nutne sa teda obmedzíme na menovanie len tej najaktívnejšej časti z nich. Menovitý zoznam uvádzame v abecednom poradí bez pedagogických, akademických či funkčných hodností alebo priority podielu na dosiahnutom výsledku. Vďaka patrí aj všetkým ostatným, ktorí priamo či nepriamo priali programu transplantácie srdca na Slovensku.
J. Daniš1, V. Fridrich, I. Gašparovič, I. Glonek, M. Halaj, V. Hricák, M. Hulman, M. Kozlovský, V. Krčméry(2), Š. Loffler, J. Lupták, J. Macková(3), K. Malíková, M. Májek(3), P. Margitfalvi, S. Mizera, B. Moťovský(3), M. Noskovičová, Š. Nyulassy(4), R. Outrata, J. Pacák, Z. Paulíková, I. Pecháň, E. Schrameková , Z. Schreinerová, R. Staroň, I. Štefanková

(1) Ústav patologickej anatómie, Dérerova NsP v Bratislave (prednosta: prof. MUDr. Ivan Slugeň, DrSc.); (2) Oddelenie klinickej farmakológie, Onkologický ústav Sv. Alžbety v Bratislave (prednosta: prof. MUDr. V. Krčméry, DrSc.); (3) Anesteziologicko-resuscitačné oddelenie, Dérerova NsP v Bratislave (prednosta: doc. MUDr. Milan Májek, CSc.); (4) Národné centrum orgánových transplantácií v Bratislave (vedúci: doc. MUDr. Š. Nyulassy, DrSc.)

Literatúra

1. Barnard ChN. A human cardiac transplant. S Afr med J 1967; 41:1271-1274.
   
2. Fabián J. Tridsaťročné jubileum prvej úspešnej transplantácie srdca v humánnej medicíne – dôvod na spomienky, rozbor súčasnosti a úvahy o budúcnosti. Cardiol 1997;6:133-137.
   
3. Fabián J. Třicet let od první úspěšné alotransplantace srdce v humánní medicíně. Cor Vasa 1997;39(6):Kardio K173-176.
   
4. Fabián J, Fischer V, Riečanský I. Transplantácia srdca: reminiscencie, súčasnosť a perspektívna výzva pre neinvazívnu kardiológiu. Noninvas Cardiol 1994;3:219-224.
   
5. Málek P, Bartoš V, Fabián J, et al. Perspektívy transplantácí srdce, jater plic a pankreasu v klinice. Rozhl Chir 1977;56: 368-376.
   
6. Kočandrle V, Fabián J, Firt P. Transplantace srdce. Čas Lék čes 1984;123:1425-1429
   
7. Fabián J, Kočandrle V, Firt P, et al. Funkční a morfologické změny srdečního svalu u nemocného s transplantací srdce. Vnitř Lék 1985;31:944-952.
   
8. Pirk J, Málek I, Pavel P, et al. Prvních 300 transplantací v IKEM. Cor Vasa 1998;40(Suppl):44.
   
9. Černý J, Němec P, Ničovský J, et al. Časné výsledky prvních 100 transplantací srdce v CKTCH Brno. Cor Vasa 1998; (Suppl)40:44.
   
10. Fabián J, Fischer V, Schreinerová Z, et al. Príprava transplantácie srdca na Slovensku v rokoch 1994-1997. Bratisl Lek Listy 1998;12:647-651.
    
11. Danninger F, Breza J, Mráz P, et. al. Postup pri multiorgánových odberoch (srdce, pečeň, obličky). Bratisl Lek Listy 1995; 96:651-654.
    
12. Dickson D. Pig heart transplant „breakthrough“ stirs debate over timing of triales. Nature 1995;377:185-186.
    
13. Wallwork J. Current status of xenotransplantation. Int J Cardiol 1997;62(Suppl 1):37-38.
    
14. Di Sesa VJ. Cardiac xenotransplantation. Ann Thorac Surg 1997;64:1858-1865.
    
15. Daar AS, Phil D. Ethics of Xenotransplantation. World J Surg 1997;21:975-982.
    
16. White D. Transplantation trends. Animal organs for people. EDHEP news 1996;15:2-4.
    
17. Zhao Y, Swenson K, Sergio JJ, et al. Skin graft tolerance across a discordant xenogenetic barrier. Nature Med 1996;2: 1211-1216.
    
18. Ochiai T, Nakajima K, Nagata M, et al. Effect of a new immunosup pressive agent, FK 506, heterotopic cardiac allotransplantation in the rat. Transplant Proc 1987;19:1284-1286.
    
19. Todo S, Fung JJ, Starzi TE, et al. Liver, kidney and thoracic organ transplantation under FK 506. Ann Surg 1990;213:295-307 .
    
20. Pham SM, Kormos RL, Hattler BG, et al. A prospective trial of tacrolimus (FK 506) in clinical heart transplantation: intermediate-term results. J Thorac Cardiovascular Surg 1996;111: 764-772.
    
21. Reichart B. European pilot study of tacrolimus in heart transplantation. Advances in immunosuppression 1997;5:11.
    
22. Ensley RD, Bristow, MR, Olsen SL, et al. The use of mycophenolate mofetil in human heart transplant recipients. Transplantation 1993;56:75-82.
    
23. Morris PJ. A critical review of immunosuppressive regimens. Transplant proc 1996;28:37-40.
    
24. Renlund DG, Gopinathan SK, Kfoury AG, et al. Mycophenolate mofetil (MMF) in heart transplantation: rejection prevention and treatment. Clin Transplantation 1996;10:136-139.