Amiodarón a poruchy funkcie štítnej žľazy
Ján Podoba, Hedviga Zajacová
Bratislava, Slovenská republika

Zo Subkatedry endokrinológie a metabolických chorôb SPAM, Bratislava a z Oddelenia arytmií SÚSCH, Bratislava
Do redakcie došlo dňa 3. 1. 2000; prijaté dňa 14. 4. 2000
Adresa pre korešpondenciu: Doc. MUDr. Ján Podoba, CSc., SPAM, Limbová 12, 833 03 Bratislava

PODOBA J, ZAJACOVÁ H. Amiodarón a poruchy funkcie štítnej žľazy. Cardiol 2000;9(Suppl. 1):S20–S24
Cieľom článku je podať literárny prehľad o vplyve amiodarónu na fyziológiu štítnej žľazy, o výskyte a možnostiach liečby amiodarónom indukovaných porúch funkcie štítnej žľazy. Vďaka normálnemu príjmu jódu na Slovensku je výskyt obávanej amiodarónom indukovanej hypertyreózy nízky (2 %). Incidencia hypotyreózy, ktorá je nezávažnou komplikáciou liečby, je v krajinách s normálnym príjmom jódu pomerne vysoká (22 %). Autori zdôrazňujú nevyhnutnosť tyreoidologického manažmentu pacientov liečených amiodarónom. Liečba indukovaných porúch funkcie štítnej žľazy je efektívna a jej stratégiu je potrebné individuálne prispôsobiť celkovému stavu pacienta.
Kľúčové slová : amiodarón – hypertyreóza – hypotyreóza – výskyt – liečba

PODOBA J, ZAJACOVÁ H. Amiodarone and thyroid dysfunction. Cardiol 2000;9(Suppl. 1):S20–S24
The purpose of the article is to review the literature on the effects of amiodarone on thyroid physiology and on the occurrence and management of amiodarone-induced thyroid disorders. Due to sufficient iodine intake in Slovakia the incidence of amiodarone-induced thyrotoxicosis, the serious adverse event, is low (2 %). The occurrence rate of hypothyroidism in countries with normal iodine supply is high (22 %). The authors point out the endocrinological management of patients treated with amiodarone. Effective strategies exist for the management of hyperthyroidism and hypothyroidism, these should be tailored to the needs of the individual patient.
Key words : Amiodarone – Hyperthyroidism – Hypothyroidism – Occurrence – Treatment

Amiodarón je vo farmakoterapii typickým príkladom „zákona schválnosti“: čím je liek účinnejší, tým má viac vedľajších účinkov. Okrem všeobecne známej vysokej účinnosti má amiodarón aj široké spektrum pomerne často sa vyskytujúcich nežiaducich účinkov. V  odbornej literatúre sa im venuje toľko pozornosti a kladie sa na ne taký dôraz, že toto vynikajúce antiarytmikum sa stalo „strašiakom“ a mnohí kardiológovia ho postupne vyradili zo svojho terapeutického arzenálu.

Literárne zdroje uvádzajú variabilnú a často diametrálne odlišnú incidenciu amiodarónom indukovaných porúch funkcie štítnej žľazy (ŠŽ). Prehľadné články sumáciou výsledkov menších prác potom uvádzajú extrémne široké rozpätie výskytu týchto porúch, ktoré vznikajú u 1 – 32 % liečených pacientov (1 – 3). Takýto široký interval výskytu tyreoidálnej dysfunkcie nevyhnutne vyvoláva u kritického čitateľa na jednej strane pochybnosti o validite literárnych zdrojov, avšak na druhej strane ho núti k opatrnosti pri indikácii liečby amiodarónom.

Výskyt amiodarónom indukovanej hypertyreózy a hypotyreózy závisí od dlhodobého príjmu jódu. V jednotlivých krajinách sa preto významne odlišuje v súvislosti s odlišným príjmom jódu (1, 2, 4).

Kardiológom a mnohým internistom je známa pomerne vysoká frekvencia tyreoidálnej dysfunkcie, menej sa však vie o účinku amiodarónu na receptory srdcového svalu a ešte menej sú známe účinky amiodarónu na periférny metabolizmus tyreoidálnych hormónov. Amiodarónom navodené zmeny hormonálnych hladín môžu v prípade neznalosti problematiky viesť lekára k nesprávnej diagnóze a nesprávnemu rozhodnutiu. Preto je potrebné upozorniť aj na tento veľmi dôležitý aspekt liečby amiodarónom.

Cieľom predloženého prehľadného referátu je informovať o vplyve amiodarónu na fyziológiu ŠŽ, o výskyte amiodarónom indukovanej dysfunkcie štítnej žľazy u pacientov na Slovensku, upozorniť na niektoré úskalia jej diagnostiky a rozobrať možnosti jej liečby.

Farmakokinetika jódu pri liečbe amiodarónom

Príčinou tyreoidálnej dysfunkcie pri liečbe amiodarónom je vysoký obsah jódu v jeho molekule. Optimálny denný príjem jódu, zabezpečujúci normálnu funkciu ŠŽ, je 150 mg (5, 6). Amiodarón je benzofuránový derivát, ktorého 37 % molekulovej hmotnosti predstavuje organicky viazaný jód. Udržiavacia dávka lieku 200 – 600 mg/deň predstavuje príjem 75 – 225 mg jódu/deň. Hoci sa z celého množstva organicky viazaného jódu uvoľňuje iba 10 %, ktoré sú dostupné tyreoidálnemu metabolizmu, aj toto množstvo predstavuje 50 –150-násobné prekročenie normálneho denného príjmu. Pri bežnej udržiavacej dávke lieku stúpa hladina plazmatického jódu 50-násobne a jodúria 40-násobne. Hoci pri expanzii jodidového poolu klesá tyreoidálny klírens jódu, jeho obsah v ŠŽ sa zvyšuje po 6 mesiacoch liečby 3 – 4-násobne (7). Vzhľadom na rozpustnosť amiodarónu v tukoch, a tým jeho dlhý polčas (20 – 40 – 100 dní), pretrvávajú tieto zmeny ešte dlho po ukončení liečby. Zvýšenie intratyreoidálneho obsahu jódu a vzostup jeho plazmatickej hladiny sú príčinou tyreoidálnej dysfunkcie u niektorých pacientov (4, 7, 8).

Účinky amiodarónu na periférny metabolizmus hormónov štítnej žľazy a na fyziológiu štítnej žľazy

Amiodarón spôsobuje u všetkých pacientov, teda aj u eutyreóznych, významné zmeny hormonálnych hladín, čím pri neznalosti problematiky môže dôjsť k nesprávnemu hodnoteniu funkčného stavu ŠŽ.

Amiodarón znižuje periférnu konverziu tyroxínu na hormonálne aktívny trijódtyronín inhibíciou enzýmu jodotyronín-5’-dejodázy I. typu. Zvyšuje sa dejodácia v polohe 5. Dôsledkom týchto zmien v aktivite dejodáz je pokles koncentrácie trijódtyronínu (T3) v sére približne o 20 – 25 %, vzostup koncentrácie metabolicky inaktívneho reverzného T3 (rT3), zvýšenie celkového tyroxínu (T4) a najmä voľného tyroxínu (fT4). Hladiny fT4 stúpajú priemerne o 40 % a u 40 % pacientov presahujú hornú hranicu normy. Napriek zvýšeniu T4 a najmä fT4 sú pacienti eutyreózni, pretože koncentrácia T3 je v norme, resp. klesá do dolnej časti referenčného rozpätia. Zvýšenie koncentrácie T4 a fT4 sa očakáva u pacientov liečených amiodarónom. Vyšetrenie fT4 nemožno teda použiť ako samostatný indikátor amiodarónom indukovanej tyreotoxikózy (4, 8, 9).

Inhibíciou konverzie T4 na T3 amiodarón znižuje senzitivitu periférnych tkanív a hypofýzy na tyreoidálne hormóny a simuluje tkanivovú hypotyreózu. Alterácia monodejodácie T4 na úrovni hypofýzy inhibíciou 5'-dejodázy II. typu vyvolá pokles intracelulárneho pituitárneho obsahu T3, ktorý je hlavným regulátorom sekrécie TSH. Počas prvých troch mesiacov liečby je pravidlom nález zvýšených sérových hladín TSH, ktoré spätne zvyšujú sekréciu T4 (8, 9). Zvýšená plazmatická hladina TSH je v klasickej endokrinológii prejavom primárnej hypotyreózy. U pacienta liečeného amiodarónom však nemusí znamenať primárnu hypotyreózu a samotné vyšetrenie TSH je pre diagnostiku amiodarónom indukovanej hypotyreózy nedostačujúce.

Uvedené zmeny hormonálnych hladín nie sú spôsobené jednoduchým excesom jódu, ktorý je rozhodujúcim faktorom pri indukcii amiodarónom spôsobenej dysfunkcie ŠŽ. Zapríčiňuje ich priamo molekula amiodarónu, ktorého chemická štruktúra sa veľmi podobá štruktúre tyroxínu. Sám exces jódu spôsobuje krátkodobý prechodný pokles hladín fT4 a fT3 so súčasným vzostupom TSH. Amiodarónom indukované zmeny sú diametrálne odlišné (8, 9).

Pre dôkaz amiodarónom indukovanej tyreotoxikózy je potrebné vyšetriť súčasne fT4, TSH a fT3 (T3). Pri skutočnej tyreotoxikóze sa ďalej zvyšuje koncentrácia fT4, fT3 a nastáva supresia TSH. Dôkaz hypotyreózy vychádza zo znížených hodnôt fT4 a zvýšenej hladiny TSH (2, 4).

Účinok amiodarónu na receptory srdcového svalu

Nezávisle od periférnej inhibície tvorby T3 niektoré účinky amiodarónu na úrovni myokardiálnych buniek simulujú tkanivovú hypotyreózu. Táto situácia je z arytmologického hľadiska iste výhodná. Degradačný produkt amiodarónu, desetylamiodarón, kompetitívne inhibuje väzbu T3 na jeho jadrové receptory a spôsobuje tak lokálny hypotyreóze podobný efekt. Ďalej sa zistilo zníženie väzbovej kapacity betareceptorov a kalciových kanálov (cit. podľa 2).

Incidencia klinicky manifestných dysfunkcií štítnej žľazy u pacientov liečených amiodarónom

Literárne pramene udávajú veľmi široké rozpätie výskytu tyreoidálnej dysfunkcie, od 1 – 24 (32) %. Jej prevalencia významne závisí od predchádzajúceho dlhodobého príjmu jódu (1 – 3). V podmienkach jódového deficitu prevláda výskyt hypertyreózy, ktorá postihuje približne 10 % liečených pacientov. Výskyt hypotyreózy je nízky, diagnostikuje sa iba u 2 % pacientov. Pri normálnom príjme jódu je situácia opačná. Oveľa častejšia je hypotyreóza, ktorá postihuje až 22 % pacientov. Hypertyreóza sa vyskytuje oveľa zriedkavejšie, iba u 2 % pacientov, čo je päťkrát menej často ako v podmienkach jódového deficitu (4).

Amiodarónom indukovaná tyreotoxikóza (AIT)

AIT môže vzniknúť u pacienta s preexistujúcou tyreopatiou, najmä nerozpoznanou subklinickou hypertyreózou, ale aj u pacienta bez zjavnej tyreopatie (1, 2).

Faktory, ktoré spôsobujú vznik AIT, nie sú presne známe. V jej patogenéze sa uplatňujú: 1. preexistujúce tyreoidálne ochorenia, najmä struma s autonómnou funkciou, 2. porucha autoregulácie hospodárenia ŠŽ s jódom, 3. indukcia autoimunitných mechanizmov, t. j. mechanizmov, ktoré spôsobujú basedowský typ hypertyreózy, 4. deštruktívne a zápalové zmeny v tkanive ŠŽ. Pri histologickom vyšetrení sú tieto zmeny podobné zmenám pri iných druhoch tyreoiditíd. Pre podiel zápalu v patogenéze AIT svedčia aj významne vyššie hladiny interleukínu 6 v sérach pacientov, oproti pacientom s bežnými formami tyreotoxikózy (1, 2).

Klinický obraz AIT môže byť rôzny. Na jednom konci spektra je klasická, úplne vyvinutá symptomatológia, kým na opačnom konci sú oligosymptomatické formy, ktoré sa prejavujú často iba zhoršením doterajšieho kardiálneho nálezu. Čo sa týka intenzity ochorenia, ľahké formy sú našťastie častejšie ako formy ťažké. Ťažká tyreotoxikóza je obávanou komplikáciou liečby amiodarónom. Hypertyreóza sa môže vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby, s maximom v druhom až treťom roku. Laboratórnym dôkazom AIT sú zvýšené koncentrácie fT4 a fT3 spolu so suprimovaným TSH (1, 2, 4).

Pre rozpustnosť amiodarónu v tukoch, a tým jeho dlhý biologický polčas, je liečba AIT oveľa zložitejšia a časovo náročnejšia ako liečba bežnej hypertyreózy. Ešte pred začatím liečby je potrebné si položiť a zodpovedať tri otázky:

1. Je potrebné liečbu amiodarónom ukončiť?

2. Je antityreoidálna liečba potrebná?

3. Aký je najvhodnejší spôsob liečby u daného pacienta?

Aj keď po zistení AIT je samozrejmosťou liečbu amiodarónom ukončiť, v určitých situáciách to nemusí byť jednoduché a jednoznačné rozhodnutie. Ide najmä o prípady závažných, život ohrozujúcich komorových dysrytmií, ktoré sú rezistentné na inú antiarytmickú liečbu. Navyše aj po ukončení terapie amiodarónom a začatí liečby tyreotoxikózy pretrváva jej symptomatológia často veľmi dlho, niekedy aj 8 mesiacov.  Aby bola situácia ešte komplikovanejšia, niektorí autori opísali aj zhoršenie tyreotoxikózy po vysadení amiodarónu. Vysvetľuje sa to ústupom amiodarónom indukovanej intracelulárnej hypotyreózy v myokarde. Na druhej strane ťažká tyreotoxikóza, spojená so zhoršením tachyarytmie, je inkompatibilná s liečbou amiodarónom (cit. podľa 2).

V liečbe AIT využívame okrem klasického postupu, v ktorom dominujú tyreostatiká (Carbimazol, Propycil) a neselektívne betablokátory, aj ďalšie medikamenty. S cieľom vyplaviť zo ŠŽ nadmerné zásoby jódu, zodpovedné za vznik hypertyreózy, možno k liečbe pridať chloristan draselný v dávke 800 –1000 mg/deň 2 – 6 týždňov. Niektorí autori poukázali na rýchlejšie navodenie remisie tyreotoxikózy týmto spôsobom. Opisuje sa aj priaznivý účinok vysokých dávok Prednisonu (0,5 –1,25 mg/kg) (1, 2).

V prípadoch, keď medikamentózna liečba tyreotoxikózy neprináša žiadaný efekt, keď liečbu amiodarónom nemožno ukončiť a keď sa tyreotoxikóza prejavuje závažnými dysrytmiami, je úplne indikovaná totálna alebo takmer totálna tyreoidektómia. Indikovať operáciu v  tejto situácii nie je jednoduché vzhľadom na jej extrémne vysoké riziko. Pri rozhodovaní sa pre tento liečebný postup musí riziko vyplývajúce zo zhoršenia dysrytmie významne prevažovať nad operačným rizikom. Tyreoidektómia rýchlo navodí remisiu hypertyreózy a navyše je jedinou terapeutickou modalitou, ktorá umožňuje pokračovať v liečbe amiodarónom. Rádioaktívny jód je pri liečbe AIT neefektívny (1, 2).

Amiodarónom indukovaná hypotyreóza (AIH)

Jej príčina tiež nie je presne známa. Predpokladá sa súhra viacerých faktorov: nadmerný prívod jódu, zlyhanie úniku z akútneho Wolffovho-Chaikoffovho efektu a preexistujúca autoimunitná tyreoiditída. V prípade tohoto ochorenia je l3,5-násobne vyššie riziko AIH (2 – 4. 8). Treba si uvedomiť, že autoimunitná tyreoiditída je u nás najčastejšou tyreopatiou. Postihuje až 4 – 5 % adolescentiek a mladých žien (10), pričom jej výskyt sa vekom niekoľkonásobne zvyšuje. AIH môže byť prechodná alebo trvalá (najmä pri autoimunitnej tyreoiditíde). Jej diagnostika sa zakladá na dôkaze znížených hladín fT4 a zvýšeného TSH (2, 4).

Liečba AIH je jednoduchá a efektívna. Zakladá sa na substitučnej liečbe tyroxínom. Začína sa malou dávkou 25 mg denne. V štvortýždňových intervaloch sa dávka postupne zvyšuje o 25 mg až po definitívnu dávku, ktorá sa vytitruje podľa hladín fT4 a TSH v sére. Pri substitučnej liečbe bežnej primárnej hypotyreózy je potrebné normalizovať koncentráciu TSH a dosiahnuť jej pokles do dolnej polovice referenčného rozpätia. Pri liečbe AIH sa používajú odlišné kritériá hodnotenia adekvátnosti substitučnej liečby. FT4 aj TSH majú byť na hornej hranici referenčného rozpätia, tak ako je to u eutyreóznych pacientov liečených amiodarónom. Vzhľadom na účinky amiodarónu na periférny metabolizmus tyreoidálnych hormónov by dávka tyroxínu normalizujúca TSH musela byť veľmi vysoká, suprafyziologická a spôsobila by iatrogénnu tyreotoxikózu. Pri vzniku hypotyreózy nie je potrebné amiodarón vysadiť (2, 3).

Tyreoidologický manažment pacientov liečených amiodarónom

Pred začatím liečby amiodarónom je potrebné vyšetriť štítnu žľazu morfologicky (fyzikálne vyšetrenie, ultrasonografia, v prípade prítomnosti uzla aj scintigrafia) a zhodnotiť jej funkciu klinicky a laboratórne. Vyšetria sa hladiny fT4, fT3, TSH, ako aj koncentrácia (resp. prítomnosť) antityreoidálnych autoprotilátok v sére. Výnimku z tohto postupu predstavuje akútne i. v. začatie terapie amiodarónom, kedy treba vylúčiť tyreotoxikózu a  strumu klinicky. Odber krvi na vyšetrenie fT3, fT4, TSH a  antityreoidálnych autoprotilátok je potrebné urobiť ešte pred i. v. podaním amiodarónu. Ultrasonografia ŠŽ sa doplní čo najskôr po zvládnutí akútneho stavu. Amiodarón je nevhodné indikovať u pacientov s florídnou tyreotoxikózou a anamnézou prekonanej tyreotoxikózy, pokiaľ táto nebola definitívne vyriešená operačne alebo rádiojódom. Nemal by sa podávať pacientom so strumou, najmä s latentnou autonómiou funkcie ŠŽ (napr. scintigraficky horúce uzly, laboratórne dokázaná subklinická hypertyreóza). U pacientov s vyššími titrami autoprotilátok možno očakávať vývoj AIH. Po začatí liečby by sa prvá klinická a laboratórna kontrola (fT3, fT4, TSH) mala uskutočniť o tri mesiace, ďalšie v 4 – 6-mesačných intervaloch (2). Pri kontrolách pacientov liečených amiodarónom je potrebná spolupráca kardiológa s  endokrinológom. Pri vzniku tyreoidálnej dysfunkcie je táto spolupráca nevyhnutná.

Vlastné skúsenosti

Z 200 pacientov liečených amiodarónom a dispenzarizovaných v ambulancii Oddelenia porúch srdcového rytmu SÚSCH sa tyreotoxikóza zistila v štyroch prípadoch (2 %). Dvaja pacienti mali ľahkú formu AIT, dostali klasickú liečbu (Carbimazol a Trimepranol). U ďalších dvoch pacientov, u ktorých sa tyreotoxikóza prejavovala najmä zhoršením tachyarytmie, sa v liečbe pridal aj Prednison.

Z 250 pacientov dispenzarizovaných a liečených pre tyreotoxikózu v endokrinologickej ambulancii ÚP na Tehelnej ulici v Bratislave išlo iba v dvoch prípadoch o ľahkú formu AIT (menej ako 1 %).

Vzhľadom na to, že hypotyreózu možno považovať za nezávažnú a ľahko liečiteľnú komplikáciu terapie amiodarónom, neuvádzame jej výskyt.

Epidemiológia tyreopatií na Slovensku vo vzťahu k liečbe amiodarónom

Jódová profylaxia ochorení z nedostatku jódu na Slovensku zabezpečuje obyvateľstvu normálny príjem jódu. Patríme medzi sedem krajín v Európe, kde je problém jódového deficitu vyriešený (11, 12). Endemická struma a endemický kretenizmus patria minulosti.

S ústupom uzlovej strumy ustupuje aj uzlová (a mnohouzlová) toxická struma (13). Tento typ hypertyreózy vyššieho veku má často oligosymptomatický priebeh a ľahko môže uniknúť pozornosti lekára. Práve u týchto pacientov hrozí najväčšie riziko AIT, pokiaľ by sa liečba indikovala bez predchádzajúceho komplexného tyreoidologického vyšetrenia. Ústupom uzlových toxických strúm a oligosymptomatických hypertyreóz na Slovensku sa znižuje počet kandidátov na AIT.

Najčastejším typom tyreotoxikózy na Slovensku je v súčasnosti Gravesova-Basedowova choroba, ktorá sa vyskytuje 10 –15krát častejšie ako nodózna toxická struma (13). Ide o ochorenie stredného a mladšieho veku. Pri správnom manažmente by sa definitívna terapia tyreotoxikózy (strumektómia alebo liečba rádiojódom) mala uskutočniť u veľkej väčšiny pacientov ešte v strednom veku. Vo vyššom veku, kedy by sa títo pacienti mohli prípadne stať kandidátmi na liečbu amiodarónom, by problém hypertyreózy už mal byť u nich dávno vyriešený.

Záver

Dlhoročná jódová profylaxia na Slovensku vytvára podmienky pre minimalizáciu incidencie AIT, ktorá je obávanou komplikáciou tejto liečby. Ak tyreotoxikóza u pacienta liečeného amiodarónom vznikne, k dispozícii je niekoľko liečebných postupov, ktoré umožňujú ochorenie zvládnuť. AIH sa v krajinách s normálnym príjmom jódu vyskytuje oveľa častejšie. Ide však o nezávažnú a ľahko liečiteľnú komplikáciu, ktorá nie je dôvodom na ukončenie liečby amiodarónom.

Tyreoidologické hľadisko by v našich podmienkach nemalo limitovať lekára pri rozhodovaní sa pre liečbu amiodarónom. Pri správnej indikácii liečby, správnom výbere pacientov, rešpektovaní kontraindikácií a pri dôslednom monitorovaní funkcie štítnej žľazy benefit liečby amiodarónom mnohonásobne prevyšuje riziká vyplývajúce z tyreoidálnej dysfunkcie. Pre správny manažment pacienta je nevyhnutná dobrá spolupráca kardiológa s endokrinológom.

Literatúra

  1. Harjai KJ, Licata AA. Amiodarone Induced Hyperthyroidism. A Case Series and Brief Review of Literature. PACE 1996;19:1548–1554.
  2. Harjai KJ, Licata AA. Effects of Amiodarone on Thyroid Function. Ann Intern Med 1997;126: 63–73.
  3. Jafari-Fesharaki M, Scheinman MM. Adverse Effects of Amiodarone. PACE 1998;21:108–120.
  4. Martino E, Safran M, Aghini-Lombardi F, et al. Environmental Iodine Intake and Thyroid Dysfunction During Chronic Amiodarone Therapy. Ann Intern Med 1984;101:28–34.
  5. Delange F. Iodine Deficiency in Europe. In: Hennemann G, Krenning E.(Eds). Thyroid International. Darmstadt: Merck 1994;3:1–20.
  6. WHO. Nutrition Unit. Recommended iodine levels in salt and guidelines for monitoring their adequacy and effectiveness. Geneva: WHO/NUT/1996;13:9.
  7. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Iodine Kinetic Studies during Amiodarone Treatment. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563–568.
  8. Amico JA, Richardson V, Alpert B, Klein I. Clinical and Chemical Assessment of Thyroid Function During Therapy with Amiodarone. Arch Intern Med 1984;144:487–490.
  9. Burger A, Dinichert D, Nicod P, et al. Effect of Amiodarone on Serum Triiodothyronine, Reverse Triiodothyronine, Thyroxin and Thyrotropin. J Clin Invest 1976;58:255–259.
  10. Podoba J, Hnilica P, Srbecký M, Bednář J. Thyroid volume, goitre and diffuse lymphoid thyroiditis in adolescents after long-term iodine prophylaxis in Slovakia. J Endocr Invest 1992;15( Suppl. 5):14.
  11. Delange F, Benker G, Podoba J, et al. Thyroid volume and urinary iodine in European schoolchildren: standardization of values for assessment of iodine deficiency. Eur J Endocrinol 1997;136:180–187.
  12. Delange F, Robertson A, McLoughney E, Gerasimov G (Eds). Elimination of iodine deficiency disorders (IDD) in Central and Eastern Europe, the Commonwealth of independent states and the baltic states. Geneva: WHO/EURO/NUT 1998;68.
  13. Podoba J, Podoba J(sen.), Hnilica P, et al. Vplyv jódovej profylaxie na epidemiológiu tyreopatií na Slovensku. Lek Obz 1999;48:311–315.
(c)1999 by Symekard s.r.o.