názov

Proarytmie antiarytmík triedy III
Gabriela Kaliská
Banská Bystrica, Slovenská republika

Z Kardiologického oddelenie, Nemocnica F. D. Roosevelta, Banská Bystrica
Do redakcie došlo doa 6. 3. 2000; prijaté doa 12. 7. 2000
Adresa pre korešpondenciu: MUDr. Gabriela Kaliská, CSc, Kardiologické oddelenie, Nemocnica F. D. Roosevelta, 975 17 Banská Bystrica

KALISKÁ G. Proarytmie antiarytmík triedy III. Cardiol 2001;10(1):20–26
Antiarytmiká blokujúce draslíkové kanály majú široké indikácie a dobrú efektivitu. Ich najvážnejší vedľajší účinok je proarytmia (typicky typu torsade de pointes). Výskyt proarytmií sa mení v závislosti od druhu antiarytmika od 1 do 8 %. Elektrofyziologický mechanizmus vzniku torsade de pointes je spúšťací mechanizmus tzv. podepolarizácií. Zvýšenie mortality počas antiarytmickej liečby pravdepodobne spôsobujú akútna ischémia a sekundárne zmeny elektrických vlastností myokardu. Riziko vzniku proarytmií možno znížiť racionálnou indikáciou liečby, výberom antiarytmika so zreteľom na riziká vzniku proarytmie a korekciou vnútorného prostredia pred začatím liečby. Kombinácia látok (antiarytmického aj neantiarytmického charakteru) s proarytmickým potenciálom zvyšuje riziko proarytmií, preto takéto kombinácie nie sú vhodné.
Kľúčové slová: proarytmie – antiarytmiká

KALISKÁ G. Proarrhythmias of IIIrd class antiarrhythmic drugs. Cardiol 2001;10(1):20–26
Antiarrhythmic drugs blocking potassium channels have wide applications and are highly effective. Their most serious side-effect is proarrhythmia (typically of the torsade de pointes type). The occurrence of proarrhythmias oscillates, depending on the type of antiarrhythmic drug, from 1 % to 8 %. The electrophysiological mechanism of the torsade de pointes appearance is the EAD triggering mechanism. The increase in mortality during antiarrhythmic treatment is probably caused by acute ischaemia and secondary changes in the electrical properties of the myocardium. The risk of proarrhythmia appearance may be reduced by a rational choice of treatment, selection of an antiarrhythmic drug with regards to the risks of proarrhythmia appearance, and correction of the internal environment before the start of treatment. The combination of substances (both of antiarrhythmic and non-antiarrhythmic nature) with a proarrhythmic potential increases the risk of proarrhythmias, and therefore such combinations are not suitable.
Key words: Proarrhythmias – Antiarrhythmic drugs

Arytmie sú závažnou príčinou morbidity a mortality u ľudí s kardiálnymi chorobami. Jednou z možností zníženia mortality a zlepšenia kvality života u týchto pacientov sú antiarytmické lieky. Antiarytmiká, indikované s cieľom supresie a prevencie arytmií, môžu paradoxne spôsobiť zhoršenie arytmií, vznik nových arytmií alebo náhlu arytmickú smrť. Táto najzávažnejšia komplikácia antiarytmickej liečby je proarytmia.

Proarytmia sa definuje ako vznik nových arytmií, alebo zhoršenie preexistujúcich arytmií, ktoré sa pozorujú počas terapie liekmi v normálnych dávkach alebo pri normálnych plazmatických koncentráciách (1). Hoci sa táto definícia všeobecne akceptuje, problémom je stanoviť presné kritériá proarytmie. Vznik nových arytmií po začatí antiarytmickej liečby je s určitosťou proarytmia. Problematické je, kam zaradiť zhoršenie preexistujúcej arytmie. Zmeny frekvencie, dĺžky, častosti a stability preexistujúcej arytmie môžu byť spôsobené prirodzeným priebehom arytmií, variabilitou frekvencie arytmií deň--deň a vývojom arytmií v dôsledku progresie základného ochorenia. Rovnako ich možno definovať ako vedľajší účinok antiarytmickej liečby, t. j. proarytmiu. Za arbitrárnu hranicu pre proarytmiu pokladá Velebitova skupina štvornásobné zvýšenie počtu komorových extrasystol a 10--násobné zvýšenie počtu repetitívnych foriem (kupletov alebo behov nepretrvávajúcej komorovej tachykardie) (1). V súčasnosti sa používajú modifikované kritériá uvedené v tabuľke 1 (2).

Incidencia proarytmií

Pre problémy s exaktnou definíciou proarytmií a chýbanie štúdií zameraných na incidenciu proarytmií ich incidencia nie je presne známa. K dispozícii sú iba nepriame dôkazy zo štúdií, ktorých hlavným cieľom bolo zistiť efektivitu antiarytmík a proarytmie sa hodnotili v rámci subskupinovej alebo sekundárnej analýzy (tabuľka 2) (3).

Z hľadiska výskytu proarytmií je najviac preskúmaná trieda antiarytmík I a III. Historicky najznámejšou proarytmiou je chinidínová synkopa, podmienená typickou proarytmiou pre chinidín – Torsade de points (TdP). Zásadná zmena názorov na antiarytmickú liečbu a proarytmie sa udiala začiatkom deväťdesiatych rokov. V roku 1991 a 1992 boli uverejnené výsledky štúdie CAST. Štúdia vychádzala z predpokladu, že prítomnosť frekventných komorových extrasystol a nepretrvávajúcej komorovej tachykardie (KT) po infarkte myokardu zvyšuje riziko náhlej srdcovej smrti (NSS). Cieľom štúdie bolo určiť, či supresia komorových arytmií redukuje incidenciu NSS. Do štúdie sa zaradili pacienti po infarkte myokardu s viac ako 6 komorovými extrasystolami/hodinu a supresiou komorových extrasystol enkainidom a flekainidom (4). Porovnávala sa mortalita v skupine liečenej enkainidom, flekainidom a v kontrolnej skupine bez antiarytmickej liečby. V skupine liečenej enkainidom a flekainidom bola 2,6-krát vyššia mortalita a počet resuscitáciou odvrátených náhlych úmrtí. Flekainid a enkainid zvýšili mortalitu bez ohľadu na ejekčnú frakciu ľavej komory (LVEF) a tiež signifikantne zvýšili mortalitu na akútny infarkt myokardu, zlyhanie srdca a potrebu revaskularizáce myokardu (4). Mechanizmy zvýšenia mortality v štúdii CAST ostávajú nejasné. Najpravdepodobnejšie vysvetlenie sú proarytmie.

Antiarytmiká triedy III sú z hľadiska incidencie proarytmií heterogénnou skupinou. Incidencia proarytmií u pacientov liečených d,l-sotalolom je 2,4 %. U pacientov liečených d,l-sotalolom pre malígne komorové arytmie je incidencia 4,1 %. Pre túto skupinu je charakteristická nízka LVEF a terapia diuretikami, ktoré zvyšujú riziko proarytmií. U pacientov so supraventrikulárnymi arytmiami a benígnymi komorovými arytmiami je incidencia nízka, 1 – 1,4 % (5). Podľa MacNeilovej metaanalýzy 3 257 pacientov liečených d,l-sotalolom v randomizovaných klinických štúdiách bola incidencia proarytmií 4,3 %. Incidencia stúpa s dávkou. Pri bežne používaných dávkach 160 – 320 mg denne je iba 1,8 % (6).

Z tzv. čistých antiarytmík triedy III sú údaje o vysokej incidencii TdP pri ibutilide a azimilide (7, 8). D-sotalol zvýšil mortalitu u pacientov po infarkte myokardu, s LVEF < 40 % a s anamnézou chronického srdcového zlyhania, preto bol vyradený z klinického vývoja (9). Dofetilid, čistý inhibítor kanála IKr, má napriek podobnému elektrofyziologickému účinku ako d-sotalol nízku incidenciu proarytmií aj u rizikových pacientov (10 ).

Známa je nízka incidencia proarytmií (menej ako 1 %) u pacientov liečených amiodarónom. V randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách sa proarytmia nevyskytla (11).

Typy proarytmií antiarytmík triedy III

Pre rôzne triedy antiarytmík sú charakteristické rozdielne typy proarytmií (tabuľka 2). Pre antiarytmiká triedy III sú charakteristické: 1. polymorfná komorová tachykardia typu „TdP“, 2. zvýšenie mortality počas dlhodobej liečby a 3. zvýšenie frekvencie nepretrvávajúcich arytmií (3, 12). Najčastejšia proarytmia je TdP. Táto zvláštna forma polymorfnej komorovej tachykardie vzniká pri predĺženom intervale Q–T (obrázok 1). TdP spôsobujú nielen antiarytmiká triedy III, ale všetky látky antiarytmického aj neantiarytmického charakteru, ktoré inhibujú voltážovo závislé iónové kanály IKr a IKs v III. fáze monofázického akčného potenciálu (MAP) a predlžujú MAP. TdP môžu vyvolať aj látky, ktoré ovplyvňujú účinnosť inhibítorov IKr a IKs (tabuľka 3 ) (13).

Elektrofyziologické mechanizmy vzniku proarytmií

Na vzniku proarytmií sa zúčastňuje komplex viacerých elektrofyziologických mechanizmov.

Pre TdP je typický spúšťací mechanizmus. Spúšťajú ich tzv. včasné podepolarizácie (EAD), udržiavajú sa reentry mechanizmom (14). EAD sú oscilácie v tretej fáze MAP. Mechanizmus vzniku EAD nie je úplne jasný. Dôležitú úlohu má inhibícia draslíkových voltážovo-dependentných kanálov IKr a IKs. Inhibícia IKr a IKs spôsobuje predĺženie fázy II MAP. Predĺžením fázy II MAP sa zväčší vtok kalcia do buniek. V tkanivovej kultúre myocytov sa potvrdilo, že presýtenie intracelulárnych priestorov kalciovými iónmi alebo pridanie chinidínu vyvolá EAD (15). EAD sú schopné depolarizovať myocyt, propagáciou depolarizácie do okolia vzniká komorová extrasystola. EAD vznikajú najmä v myocytoch, ktoré inklinujú k predĺženiu MAP. Sú to Purkyňove vlákna a im elektrofyziologicky podobné bunky M, nachádzajúce sa hlboko medzi subepikardiálnou a subendokardiálnou vrstvou myokardu komôr (16). EAD aktivita v M-bunkách sa zosilňuje v prostredí s hypokalémiou a v prítomnosti blokátorov kanála IKr. Bunky M sú zodpovedné za vznik EAD, sú tiež miestom vzniku vĺn U (17, 18). V prostredí predlžujúcom MAP sú zdrojom alternujúcich vĺn T v závislosti od zmien frekvencie (19). Bunky M sa tak zásadným spôsobom zúčastňujú na vzniku proarytmie typu TdP.

Predĺženie MAP a ním zapríčinené predĺženie repolarizácie nie je homogénne. Transmurálna disperzia repolarizácie je spôsobená výraznejším predĺžením MAP v Purkyňových vláknach a bunkách M ako v pracovnom myokarde. Známa je priestorová diferencia v dĺžke MAP s výraznejším predĺžením MAP v myokarde ľavej komory a disperzia sa zväčšuje pri hypertrofii ľavej komory (20). Nehomogénne predĺženie MAP zapríčiňuje nehomogénnosť repolarizácie a nehomogénne predĺženie refraktérnych periód. Tým sa vytvára substrát pre vznik reentry arytmií, ktorý sa uplatňuje pri udržiavaní TdP. Elektrokardiografickou manifestáciou uvedených elektrofyziologických zmien je predĺženie intervalu Q – T, disperzia intervalov Q – T a alternans vlny T (14).

V ľudskej patológii je známy model elektrického postihnutia myokardu s geneticky podmienenými poruchami transmembránových kanálov IKr a IKs podobného typu ako pri proarytmiách typuTdP. Sú to syndrómy dlhého intervalu Q – T (LQTS) Romano – Ward typ 1 a typ 2 a syndróm Jerwel-Lange Nielsen (21, 22). Postihnutí jedinci majú po provokácii spojenej s aktiváciou sympatika TdP, synkopy a náhlu smrť. Elektrofyziologický mechanizmus vzniku TdP je identický ako pri proarytmiách antiarytmík triedy III. V ostatných rokoch sa objavujú názory, že liekmi indukované proarytmie typu TdP sú vlastne geneticky podmienené frustné formy LQTS. Pri systematickom molekulárnom skríningu u rodinných príslušníkov osôb s genotypom LQTS sa našli osoby, ktoré majú asymptomatické mutácie génov pre LQTS (23, 24, 25). Tieto osoby majú pri normálnych podmienkach normálny interval Q – T, pretože mutácia na LQTS géne poškodí K+ repolarizačné prúdy v malom rozsahu. Kritická inhibícia K+ (IKr ) kanála vzniká, ak na geneticky menejcenný kanál IKr pôsobí inhibítor IKr rôzneho druhu (kardiálne aj nekardiálne lieky inhibujúce IKr). Po podaní takejto látky sa predĺži MAP a interval Q – T, vznikajú EAD, spustí sa TdP (26). Ak sa táto hypotéza potvrdí, bude v budúcnosti možné identifikovať pacientov s vysokým rizikom proarytmií typu TdP od tých pacientov, u ktorých sú antiarytmiká triedy III bezpečné.

Zvýšenie mortality na náhlu srdcovú smrť (NSS) počas liečby antiarytmikami je pravdepodobne zapríčinené atakmi akútnej ischémie počas liečby. Akútnu ischémiu vyvolávajú regionálne poruchy perfúzie myokardu. Vznikajú preto nehomogénne oblasti ischémie myokardu, ktoré majú odlišné elektrofyziologické vlastnosti ako susedné oblasti s normálnou perfúziou. Regionálne poruchy perfúzie vedú tiež k nehomogénnej distribúcii antiarytmika v myokarde. Výsledné elektrofyziologické zmeny sú zapríčinené akútnou ischémiou, inou účinnosťou antiarytmík na ischemický a neischemický myokard a lokálnymi zmenami koncentrácie antiarytmika v neperfundovanej oblasti. Vzniká disperzia repolarizácie, rozdielna rýchlosť vedenia vzruchu a rozdielne refraktérne periódy v perfundovaných a neperfundovaných regiónoch myokardu. Je to substrát pre malígne arytmie, ktoré by mohli byť zodpovedné za zvýšenie mortality počas dlhodobej liečby antiarytmikami u koronárnych pacientov (obrázok 2) (27). Túto teóriu potvrdzuje aj štúdia CAST, v ktorej sa našla významne vyššia mortalita v skupine pacientov s non--Q infarktom myokardu (4).

Predisponujúce faktory proarytmií

Regresnou analýzou databázy 3 257 pacientov liečených d,l-sotalolom sa zistilo, že incidencia proarytmií závisí od pohlavia, liečenej arytmie, dávky d,l-sotalolu, výšky kreatinínu a funkcie ľavej komory. Vzťah k veku bol na hranici významnosti. Významným predisponujúcim faktorom bolo pohlavie. Incidencia TdP v mužskej časti databázy bola 1,9 %, u žien 4,1 %. U žien, ktoré sa liečili pre malígne komorové arytmie, bola incidencia TdP takmer trikrát vyššia, ako v porovnateľnej kategórii mužov (10,9 % vs. 3,3 %) (6). U pacientov s komorovými extrasystolami a nepretrvávajúcimi formami komorových arytmií bola incidencia TdP porovnateľná ako v skupine so supraventrikulárnymi arytmiami (1,0 – 1,4 %). U pacientov s pretrvávajúcimi komorovými tachyarytmiami bola incidencia štyrikrát vyššia (4,1 %) (6). Riziko TdP sa zvyšovalo úmerne so stúpajúcou dávkou d,l-sotalolu, pričom signifikantný vzostup bol u denných dávok vyšších ako 320 mg (6). Sérový kreatinín vyšší ako 124 mmol/l je závažný predisponujúci faktor u žien a u chorých s chronickým srdcovým zlyhaním (28, 29). Faktory predisponujúce ku vzniku TdP sú hypokalémia, hypomagnezémia (30). K TdP predisponuje liečba saluretikami aj napriek normálnym sérovým hladinám draslíka (31).

Dysfunkcia ľavej komory predisponuje k životohrozujúcim komplikáciam antiarytmík. Pacienti v štúdii Pratta s LVEF nižšou ako 30 % mali sedemkrát viac životohrozujúcich proarytmií ako pacienti s LVEF > 30 % (15 % vs. 2,1%) (32).

Riziko proarytmií súvisí tiež s typom kardiálneho ochorenia. Najvyššie riziko proarytmií je okrem uvedeného srdcového zlyhania u pacientov po infarkte myokardu, s príznakmi ischémie, syndrómom dlhého intervalu Q–T, poruchami vedenia a bradyarytmiami.

Klinické markery vzniku proarytmií

Vzniku TdP predchádzajú typické zmeny v repolarizačnej fáze elektrokardiogramu – predĺženie intervalu Q – T, zmeny morfológie vlny T a vznik vlny U (obrázok 1). Ak je bazálny interval Q – Tc dlhší ako 450 ms, riziko TdP sa významne zvýši. Incidencia TdP priamo úmerne stúpa s dĺžkou intervalu Q – T i počas liečby d,l-sotalolom. Ak sa počas liečby Q – Tc predĺži na 550 ms a viac, treba liečbu ukončiť (33). Dôležitý signál je tiež disperzia intervalov Q – T. Je známe, že predĺženie intervalov Q – T po antiarytmikách triedy I je spojené so zvýšením disperzie intervalov Q – T a zvýšenou incidenciou TdP, avšak rovnaké predĺženie intervalov Q – T bez disperzie Q – T po amiodaróne nesignalizuje riziko TdP. Chýbanie disperzie intervalov Q – T niektorí autori pokladajú za marker bezpečnej terapie (34). Užitočný marker sú tiež zmeny morfológie vľh T a U. Alternujúce vlny T a vznik vlny U sa pokladá za prejav priestorovej disperzie repolarizácie (35).

Liečba

Prevencia proarytmií. Základný princíp manažmentu proarytmií je uvážlivá indikácia antiarytmickej liečby. Pred začatím antiarytmickej liečby je dôležité zhodnotiť riziko vzniku proarytmie u konkrétneho pacienta (tabuľka 4). Medzi osoby s vysokým rizikom pre proarytmie antiarytmík triedy III patria: ženské pohlavie, znížená LVEF, hypertrofia ľavej komory, súčasná liečba diuretikami, hypokalémia, anamnéza proarytmie, renálna insuficiencia, anamnéza malígnych komorových arytmií, bradykardia a predĺžený interval Q – T. U pacientov s kumuláciou rizík sa treba vyhnúť vysokým dávkam antiarytmík a antiarytmikám s vysokým proarytmickým potenciálom. Látky s proarytmickým potenciálom, diuretiká, látky predlžujúce interval Q – T a inhibujúce aktivitu hepatálneho cytochrómového systému P 450 tiež zvyšujú riziko proarytmií, preto by sa nemali používať ich kombinácie s antiarytmikami (tabuľka 3) (13).

Identifikácia proarytmie. Proarytmie antiarytmík triedy III vznikajú prvé dni po začatí liečby alebo zvýšení dávky, v neskoršom období sú proarytmie ojedinelé a terapia je bezpečná (33). Zvýšená opatrnosť na začiatku liečby alebo bezprostredne po zvýšení dávky antiarytmika je preto potrebná. Okrem prítomnosti proarytmií treba sledovať aj vývoj bradykardie a zmeny intervalu Q – T, vlny T a U. Ambulantne možno začať liečbu u pacientov s nízkym rizikom proarytmií. U pacientov s vysokým rizikom vzniku proarytmií, najmä u pacientov so zníženou LVEF, by sa mala liečba začať v nemocnici pri kontinuálnom monitorovaní EKG. Elektrická instabilita v neskoršom období môže byť vyvolaná hypokalémiou, hypomagnezémiou, akútnou ischémiou, alebo nevhodnou kombináciou liekov.

Liečba proarytmie. Základné kroky liečby pri vzniku proarytmie sú vynechanie inkriminovaného antiarytmika a korekcia vnútorného prostredia. Infúzia 40 – 50 mmol draslíka a 1 – 2 g magnézia bývajú účinné aj pri normálnych plazmatických hladinách (36, 37). Ak arytmia pretrváva napriek týmto jednoduchým krokom, ďalším krokom je zvýšenie frekvencie srdca. Izoproterenol okrem zvýšenia frekvencie skracuje interval Q – T. U pacientov s pretrvávajúcou bradykardiou a kontraindikáciami izoproterenolu je indikovaná dočasná kardiostimulácia. Zvýšením frekvencie, elimináciou postextrasystolických páuz a skrátením intervalov Q – T sa potláčajú EAD a spúšťacia aktivita. U pacientov s kongenitálnymi LQTS často treba kombinovať kardiostimuláciu s betablokátormi. O liečbe kalciovými antagonistami zatiaľ nie je dostatok informácií.

Záver

Proarytmie sú najzávažnejšie komplikácie antiarytmík triedy III s potenciálne letálnym priebehom. Najnižší výskyt je pri amiodaróne (menej ako 1 %), najvyšší pri d-sotalole a ibutilide. Typická proarytmia je TdP. Pri indikácii antiarytmík triedy III treba dodržať nasledujúce zásady:

– antiarytmickú liečbu indikovať a kontrolovať exaktne,

– zhodnotiť riziko proarytmie pred začiatkom liečby,

– nekombinovať lieky s proarytmickým potenciálom,

– vyhnúť sa liekom s proarytmickým potenciálom pri zvýšenom riziku proarytmie,

– korigovať hypokalémiu a hypomagnezémiu,

– sledovať klinické markery TdP na začiatku liečby a pri zmene dávky.

Literatúra

1. Velebit V, Podrid PJ, Cohen B, et al. Aggravation and provocation of ventricular arrhythmia by antiarrhythmic drugs. Circulation 1982;65:886–894.

2. Friedman PL, Stevenson WG. Proarrhythmia. Am J Cardiol 1998;82(Suppl):50N–58N.

3. Roden DM. Risks and benefit antiarrhythmic therapy. N Engl J Med 1994;331:785–791.

4. Epstein AE, Bigger JT Jr, Wyse DG, et al. Event in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST): mortality in the entire population enrolled. J Am Coll Cardiol 1991;18:14–19.

5. Kehoe RF, MacNeil DJ, Zheutlin TA, et al. Safety and efficacy of oral sotalol for sustained ventricular tachyarrhythmias refractory to other antiarrhythmic agents. Am J Cardiol 1993;72(Suppl.):56A–66A.

6. MacNeil DJ, Davies RO, Deitchman D. Clinical safety profile of sotalol in the treatment of arrhythmias. Am J Cardiol 1993;72(Suppl):44A–50A.

7. Kowey PR, Vander Lugt JT, Luderer JR. Safety and risk/benefit analysis of ibutilide for acute conversion of atrial fibrillation/flutter. Am J Cardiol 1996;78:46–52.

8. Fermini B, Jurkiewicz NK, Jow B. Use-dependent effect of the class III antiarrhythmic agent NE-10064 (azimilide)on cardiac repolarisation: Block in delayed rectifier and L-type calcium currents. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26:259–271.

9. Waldo AL, Camm AJ, Ruyter H, et al. Effects of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular function after recent and remote myocardial infarction. Lancet 1996;348:7–12.

10. Singh SN, Berk MR, Yellen LG, et al, and Dofetilide Atrial Fibrillation Investigators: Efficacy and safety of oral dofetilide in maintaining normal sinus rhythm in patients with atrial fibrillation/flutter: A multicenter study. Circulation 1997;96:383–389.

11. Connolly S, Cairns J, Gent M, et al. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. Lancet 1997;350:1417–1424.

12. Roden DM. Mechanisms and management of proarrhythmia. Am J Cardiol 1998;82(Suppl.):49 I–57 I.

13. Gutgesell H, Atkins D, Barts R, et al. Cardiovascular monitoring of children and adolescents receiving psychotropic drugs. Circulation 1999;99:979–982.

14. El-Sherif N, Caref EB, Yin H, Restivo M. The electrophysiological mechanism of ventricular arrhythmias in the long QT syndrome: tridimensional mapping of activation and recovery patterns. Circ Res 1996;79:474–492.

15. Roden DM, Hoffman BF. Action potential prolongation and induction of abnormal automaticity by low chinidine concentrations in canine Purkinje fibbers: relationship to potassium and cycle length. Circ Res 1985;56:857–867.

16. Sicouri S., Antzelevitch C. A subpopulation of cells with unique electrophysiological properties in the deep subepicardium of the canine ventricle: the M cell. Circ Res 1991;68:1729–1741.

17. Burashnikov A, Antzelevitch Ch. Acceleration – induced action potential prolongation and early afterdepolarizations. J Cardiovasc Electrophysiol 1998;9:934–948.

18. Antzelevitch C, Sicouri S. Clinical relevance of cardiac arrhythmias generated afterdepolarizations: The role of M cells in the generation of U waves, triggered activity and torsade de pointes. J Am Coll Cardiol 1994;23:259–277.

19. Shimizu W, Antzelevitch Ch. Cellular and ionic basis for T-wave alternans under long-QT conditions. Circulation 1999;99:1499–1507.

20. Volders PGA, Sipido KR, Vos MA, et al. Cellular basis of biventricular hypertrophy and arrhythmogenesis in dogs with chronic complete atrioventricular block and acquired torsade de pointes. Circulation 1998;98:1136–1147.

21. Curran ME, Splawski I, Timothy KW, et al. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell 1995;80:795–803.

22. Wang Q, Curran ME, Splawski I, et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KvLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias. Nat Genet 1996;12:17–23.

23. Donger C, Denjoy I, Berthet M, et al. KVLQT1 C-terminal missense mutation causes a form fruste long-QT syndrome. Circulation 1997;96:2778–2781.

24. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, et al. KvLQT1 mutation in drug – induced torsade de pointes. Circulation 1997;96(Suppl.):A324.

25. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ. Low penetrance in the long-QT syndrome. Clinical impact. Circulation 1999;99:529–533.

26. Napolitano C, Priori SG, Schwartz PJ, et al. Identification of a long QT syndrome molecular defect in drug-induced torsade de pointes. Circulation 1997;96(Suppl.):I211.

27. Podrid PJ. Aggravation of arrhythmia by antiarrhythmic drugs. In: Podrid PJ, Kowey PR. Cardiac arrhythmia, mechanisms, diagnosis and management. Baltimore:Williams and Wilkins 1995:507–522.

28. Archibald DG, Quart B, Hardy S, et al. Torsade de pointes with sotalol: Relationship of gender to risk. J Am Coll Cardiol 1994;23:279–283.

29. MacNeil D, Hardy S, Archibald D, et al. Clinical and electrocardiographic presentation of torsade de pointes with sotalol: is a gender a factor? Circulation 1994;90(Suppl):I545.

30. Antonaccio MJ, Lessem JN, Soyka LF, et al. Sotalol, hypokalaemia, syncope and torsade de pointes. Br Heart J 1984;52:358–359.

31. DePaola AAV, Veloso HH, for the SOCESP Investigators: Efficacy and safety of sotalol versus quinidine for the maintenance of sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1999:84:1033–1037.

32. Pratt CM, Eaton T, Frances M, et al. The inverse relationship betwen baseline left ventricular ejection fraction and outcome of antiarrhythmic drug therapy: a dangerous imbalance in the risk – benefit ratio. Am Heart J 1989;321:406–412.

33. Hohnloser SH, Singh BN. Proarrhythmia with class III antiarrhythmic drugs: definition, electrophysiologic mechanisms, incidence, predisposing factors, and clinical implications. J Cardiovasc Electrophysiol 1995;6:920–936.

34. Cui G, Sen L, Sager P, et al. Comparison of QT dispersion and RR interval induced by sematilide, amiodarone and sotalol. Circulation 1992;86(Suppl):I393.

35. Keren A, Tzivoni D. Torsade de pointes: Prevention and therapy. Cardiovasc Drug-Ther 1995;5:509–514.

36. Choy AM, Lang CC, Chomsky DM, et al. Normalisation of acquired QT prolongation in humans by intravenous potassium. Circulation 1997;96:2149–2154.

37. Verduyn SC, Vos MA, van de Zande J, et al. Role of interventricular dispersion of repolarisation in acquired torsade de pointes arrhythmias: reversal by magnesium. Cardiovasc Res 1997;34:453–463.